| 研究課題/領域番号 |
16015301
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
喜多 淑子 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (00327496)
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| 研究分担者 |
松岡 正明 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (70222297)
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| 研究期間 (年度) |
2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
6,000千円 (直接経費: 6,000千円)
2004年度: 6,000千円 (直接経費: 6,000千円)
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| キーワード | 筋萎縮性側索硬化症 / FALS / ADNF / G93A-SOD1 / ALSマウス / コリベリン / 運動神経細胞死 |
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| 研究概要 |
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、随意運動神経系の進行性変性疾患で、根治薬はなく薬剤シードの発見が待ち望まれている。私達は、9残基のペプチド因子ADNFが優性ALS原因遺伝子であるSOD1変異体が誘導する神経細胞死を顕著に抑制することを見い出した。ADNFは、アミロイドβ誘導性神経細胞死をfMという極めて低い濃度で抑制するが、nM以上ではその活性を失う為、抗AD薬として応用できなかった経緯がある。本研究は、ADNFのALS関連神経細胞死拮抗作用に対し、その分子機構をin vitroで解析し、マウスALSモデルにおける有効性を検証することを目的として始められた。
ADNFのSOD1変異体誘導性細胞死抑制作用は、100fMで完全抑制となり、かつそれ以上の濃度でもその効果を発揮し続けた。独創的ADNF誘導体コリベリンも同等の細胞死抑制活性を発揮した。また、ADNF細胞死抑制作用は、何らかのチロシンキナーゼとCaMKIVを含む特異的なシグナル伝達系を介していること等が判明し、ADNFによる運動神経保護作用がAD関連神経細胞死拮抗作用とは全く別のシグナル伝達経路を介することを示唆した。さらに、第2のFALS遺伝子ALS2産物のAlsinはSOD1変異体誘導性神経細胞死を抑制すること、そのシグナル伝達経路、Rac1-PI3kinase-Akt3を明らかにした。
In vivo研究としてG93A-SOD1マウスの脳室内にカニューラを留置し生後80日目より2日に1度ADNF或いはコリベリンを投与し続け、ローターロッド試験により運動機能を観察した。その結果、ALSマウスの運動機能はコントロール投与群では14週以降低下したが、ADNF投与群においては、ほぼ17週まで維持された。ADNFの延命効果は運動機能改善ほど著明ではなかったが、コリベリンは運動機能のみならず著明な生命延長効果を示した。
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