樹状細胞,NK-T細胞をベースとした感染免疫系賦活と調節

• 研究課題/領域番号: 16017206
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 小野江 和則 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (40002117)
• 研究分担者: 柳川 芳毅 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助手 (20322852)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 11,600千円 (直接経費: 11,600千円); 2005年度: 5,800千円 (直接経費: 5,800千円); 2004年度: 5,800千円 (直接経費: 5,800千円)
• キーワード: 感染免疫 / 樹状細胞 / NK-T細胞 / IL-4 / IFN-γ / ネガティブフィードバック / 抗腫瘍免疫 / JNK / CCL19 / 走化性 / 最近貪食 / 動脈硬化症 / インターフェロン-γ / CD1d

研究概要

感染において効果的生体防御反応を誘導するためには、感染源によって異なる、免疫反応(Th1,Th2)を惹起することが重要である。17年度では樹状細胞でNK-T細胞を刺激する系をin vitro, in vivoで確立し、樹状細胞を刺激・成熟させるサイトカインのタイプによって、これら樹状細胞によって刺激されるNK-T細胞の産生するサイトカインが、負のフィードバックを受けることを発見した(Blood, 2005)。すなわち、Th1サイトカイン(IFN-γ)で成熟した樹状細胞はNK-T細胞よりTh2サイトカイン(IL-4)を、Th2サイトカインで成熟した樹状細胞は、Th1サイトカインを優先的に産生させることが判明した。また、生体内でこのフィードバック機構を応用し、Th1優位な状況のもとで、抗腫瘍免疫増加に成功した。このような、フィードバック機構は、ホストにとって有利な感染免疫応答を誘導する上で応用できると考えられる。これまで樹状細胞とNK-T細胞間で働くフィードバックは全く知られておらず、今回の発見は、NHK TVニュース、新聞等で報道された。この現象の分子メカニズムを解明するため、樹状細胞上の補助刺激分子、負のシグナルを送るリガンドの発現パターンの変化と機能との関係で、幾つか知見が得られている。さらに、樹状細胞のマイグレーションに必要なシグナル伝達系として、JNKを同定した(Int.Immunol.2005)。また、CD40刺激を介する樹状細胞のIL-6、IL-12産生系では、MAPKとNF-κBが異なる役割を果たすことを発見し(Immunology, in press)、またTLR刺激によるTh1、Th2偏位の分子メカニズムも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Low dose lipopolysaccharide modifies reactivity of dendrite cells against various cytokines for IL-12 production. (2006)
  • 著者名/発表者名: Saito, Y., Yanagawa, Y., Kikuchi, K., Iijima, N., Iwabuchi, K., Onoe,K.
  • 雑誌名: J.Clin.Exp.Hematopathol. (in press)
• [雑誌論文] Distinct regulation of CD40-mediated interleukin(IL)-6 and IL-12 production via mitogen-activated protein kinase(MAPK)and nuclear factor κ B inducing kinase(NIK)in mature dendritic cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yanagawa, Y., Onoe, K.
  • 雑誌名: Immunology (in press)
• [雑誌論文] Influence of EPIYA-repeat polymorphism on the phosphorylation-dependent biological activity of Helicobacter pylori CagA. (2006)
  • 著者名/発表者名: Naito, M., Yamazaki, T., Tsutsumi, R., Higashi, H., Onoe, K., Yamazaki, S., Azuma, T., Hatakeyama,M.
  • 雑誌名: Gastroenterology (in press)
• [雑誌論文] Effects of blue honeysuckle(Lonicera caerulea L.)extract on lipopolysaccharide-induced inflammation in vitro and in vivo. (2006)
  • 著者名/発表者名: Jin, X.H., Ohgami, K., Shiratori, K., Suzuki, Y., Koyama, Y., Yosida, K., Ilieva, I., Tanaka, T., Onoe, K., Ohno,S.
  • 雑誌名: Exp.Eye Res. (in press)
• [雑誌論文] Th1/Th2サイトカイン産生の樹状細胞・NK-T細胞を介するnegative feedback (2006)
  • 著者名/発表者名: 柳川 芳毅, 小野江 和則
  • 雑誌名: 臨床免疫 (印刷中)
• [雑誌論文] Amelioration of experimental autoimmune uveoretinitis(EAU)with an inhibitor of nuclear factor κ B(NF-κB), pyrrolidine dithiocarbamate. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kitamei, H., Iwabuchi, K., Namba, K., Yoshida, K., Yanagawa, Y., Kitaichi, N., Kitamura, M., Ohno, S., Onoe,K.
  • 雑誌名: J.Leukoc.Biol. (in press)
• [雑誌論文] CCR7 ligands induce interconnected ruffles of actin filaments in mature dendritic cells that are associated with vigorous endocytosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yanagawa, Y., Onoe, K.
  • 雑誌名: J.Clin.Exp.Hematopathol. 45 ページ: 25-35
• [雑誌論文] CCR7 ligands-enhanced phagocytosis of various antigens in mature dendritic cells-Time course and antigen distribution different from phagocytosis in immature dendritic cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, K., Yanagawa, Y., Onoe, K.
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 49 ページ: 535-544
  • NAID: 10016132211
• [雑誌論文] Negative feed back regulation of T helper type 1(Th1)/Th2 cytokine balance via dendritic cell and natural killer T cell interactions (2005)
  • 著者名/発表者名: Minami, K., Yanagawa, Y., Iwabuchi, K., Shinohara, N., Harabayashi, T., Nonomura, K., Onoe,K.
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 1685-1693
• [雑誌論文] Protein phosphatase type 2A, PP2A, is involved in degradation of gp130. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mitsuihashi, S., Shima, H., Tanuma, N., Sasa, S., Onoe, K., Ubukata, M., Kikuchi,K.
  • 雑誌名: Mol.Cell Biochem. 269 ページ: 183-187
• [雑誌論文] CCR7-medeated c-Jun N-terminal kinase activation regulates cell migration in mature dendritic cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iijima, N., Yanagawa, Y., Clingan, J.M., Onoe,K.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 17 ページ: 1201-1212
• [雑誌論文] Divergence of natural killer cell receptor and related molecule in the deciduas from sporadic miscarriage with normal chromosome karyotype. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamada, H., Shimada, S., Morikawa, M., Iwabuchi, K., Kishi, R., Onoe, K., Minakami,H.
  • 雑誌名: Mol.Hum.Reprod. 11 ページ: 451-457
• [雑誌論文] Decrease in the glyceraldehyde-derived advanced glycation end products(AGEs)in the sera of patients with Vogt-Koyanagi-Harada's disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, M., Kitaichi, N., Takeuchi, M., Kitamei, H., Namba, K., Yamagishi, S., Iwabuchi, K., Onoe, K., Ohno,S.
  • 雑誌名: Br.J.Ophtalmol. 89 ページ: 1407-1409
• [雑誌論文] 「宿題報告」T細胞免疫系の成立と生体内役割 (2005)
  • 著者名/発表者名: 小野江 和則
  • 雑誌名: 日病会誌 94 ページ: 23-39
• [雑誌論文] Decrease in a specific killer cell immunoglobulin-like receptor on peripheral natural killer cells in women with recurrent spontaneous abortion of unexplained etiology. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamada, H.
  • 雑誌名: Am.J.Reprod.Immunol. 51 ページ: 241-247
• [雑誌論文] No difference in natural killer or natural killer T-cell population, but aberrant T-helper cell population in the endometrium of women with repeated miscarriage. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimada, S.
  • 雑誌名: Hum.Reprod. 19 ページ: 1018-1024
• [雑誌論文] Analysis of T cell responses to a superantigen, staphylococcal enterotoxin B. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagashima, T.
  • 雑誌名: J.Clin.Exp.Hematopathol. 44 ページ: 25-32
• [雑誌論文] T cell differentiation in allogeneic bone marrow chimeras. (2004)
  • 著者名/発表者名: Onoe, K.
  • 雑誌名: Cancer Detection and Prevention Symposium Vol.S ページ: 153-154
• [雑誌論文] Immunoregulatory defects of Vα24^+Vβ11^+ NKT cells in development of Wegener's granulomatosis and relapsing polychondritis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takagi, D.
  • 雑誌名: Clin.Exp.Immunol. 136 ページ: 591-600
• [雑誌論文] IL-7 dependent homeostasis proliferation in the presence of a large number of T cells in gld mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Aranami, T.
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 48 ページ: 477-484
• [雑誌論文] Natural killer T cells accelerate atherogenesis in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakai, Y.
  • 雑誌名: Blood 104 ページ: 2051-2059
• [雑誌論文] Osteopontin as a mediator of NKT cell function in T cell mediated liver diseases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Diao, H.
  • 雑誌名: Immunity 21 ページ: 539-550
• [図書] 免疫寛容「肝臓移植の実際」(藤堂省編) (2005)
  • 著者名/発表者名: 小野江和則
  • 出版者: 日本医京(印刷中)
• [図書] 第6項 脾臓「モデル動物の作成と維持」(森脇和郎, 山村研一, 米川博通編) (2004)
  • 著者名/発表者名: 岩渕和也
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: エル・アイ・シー
• [図書] 免疫反応と免疫異常「病態病理学」(菊地浩吉監修) (2004)
  • 著者名/発表者名: 小野江和則
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: 南山堂