HIV感染症阻止に相関する宿主免疫諸相の解明

• 研究課題/領域番号: 16017221
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 俣野 哲朗 東京大学, 医科学研究所, 教授 (00270653)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 15,000千円 (直接経費: 15,000千円); 2005年度: 7,500千円 (直接経費: 7,500千円); 2004年度: 7,500千円 (直接経費: 7,500千円)
• キーワード: エイズワクチン / CTL / 慢性感染症 / HIV / SIV / センダイウイルス / MHC / エスケープ変異 / 細胞傷害性Tリンパ球(CTL) / サル免疫不全ウイルス(SIV) / 主要組織適合性抗原(MHC)

研究概要

HIV感染症では、その複製抑制に中心的役割を担う細胞傷害性Tリンパ球(CTL)が誘導されるにもかかわら慢性持続感染が成立する。我々は、この慢性持続感染成立機序の解明を念頭におき、サル免疫不全ウイルス(SIV)感染サルエイズモデルにおいて、ワクチン誘導CTLのSIV複製抑制効果を検討してきた。これまでに、CTL、誘導ワクチンによりSIV複製制御に至るMHCハプロタイプ90120-a共有サル群を同定し、このサル群の中に、約1年あまりの経過でCTLエスケープ変異を蓄積してウイルス血症の再出現にいたる例があることを見出した。本研究では、このSIV複製制御喪失機序の解明を目的として、蓄積した変異を有するSIVの複製能を検討した。
このウイルス血症再出現時のSIVは、3つのエピトープ特異的CTLに対するエスケープ変異を有していたが、この変異SIVの培養細胞系での複製能は、野生型SIVや最初に選択されたCTLエスケープ変異を単独に有するSIVよりも低下していた。つまり、複製能を失ってまでも、新たなエスケープ変異を蓄積していくことにより、(肌の制御を逃れてウイルス血症が再出現したわけである。したがって、このSIV複製制御には上記3つのエピトープ特異的CTLが関与していることが明らかとなった。HIV感染症におけるCTLエズケープ変異の出現はよく知られているが、変異出がウイルス血症の増加・出現に結びつくことを示す報告は、これまでのところ、わずかにSHIV89.6P感染モデルにおける1例のみ(Nature 415:335,2002)であった。この1例では、1つのCTLエスケープ変異との相関を示したのみで、他のCTLの関与については調べられていない。本研究は、複数のCTLエスケープ変異の蓄積がウイルス血症の再出現に直結することを示す初めての貴重な報告である。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of multiple epitope-specific cytotoxic T-lymphocyte responses in vaccine-based control of simian immunodeficiency virus replication in rhesus macaques. (2006)
  • 著者名/発表者名: Miki Kawada, et al.
  • 雑誌名: J.Virol. 80(4) ページ: 1949-1958
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of multiple epitope-specific cytotoxic T-lymphocyte responses in vaccine-based control of simian immunodeficiency virus replication in rhesus macaques. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawada, M., Igarashi, H., Takeda, A., Tsukamoto, T., Yamamoto, H., Dohki, S., Takiguchi, M., Matano, T.
  • 雑誌名: J. Virol. 80-4 ページ: 1949-1958
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reversion in vivo after inoculation of a molecular proviral DNA clone of simian immunodeficiency virus with a cytotoxic - T-lymPhocyte escape mutation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kobayashi, et al.
  • 雑誌名: J.Virol. 79(17) ページ: 11529-11532
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reversion in vivo after inoculation of a molecular proviral DNA clone of simian immunodeficiency virus with a cytotoxic-T-lymphocyte escape mutation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, M., Igarashi, H., Takeda, A., Kato, M., Matano, T.
  • 雑誌名: J. Virol. 79-17 ページ: 11529-11532
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Influence of glycosylation on the efficacy of an Env-based vaccine against SIVmac239 in a macaque AIDS model. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kazuyasu Mori, et al.
  • 雑誌名: J.Virol. 79(16) ページ: 10386-10396
• [雑誌論文] Reversion in vivo after inoculation of a molecular proviral DNA clone of simian immunodeficiency virus with a cytotoxic-T-lymphocyte escape mutation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kobayashi, et al.
  • 雑誌名: J.Virol. 79(17) ページ: 11529-11532
• [雑誌論文] Induction of Gag-specific T-cell responses by therapeutic immunization with a Gag-expressing Sendai virus vector in macaques chronically infected with simian-human immunodeficiency virus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Moriaki Kato, et al.
  • 雑誌名: Vaccine in press
• [雑誌論文] Loss of virus-specific CD4 T cells with increases in viral loads in the chronic phase after vaccine-based partial control of primary simian immunodeficiency virus replication in macaques. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wen-Hui Lun, et al.
  • 雑誌名: J.Gen.Virol. 85・7 ページ: 1955-1963
• [雑誌論文] Cytotoxic T lymphocyte-based control of simian immunodeficiency virus replication in a preclinical AIDS vaccine trial. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Matano, et al.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 199・12 ページ: 1709-1718
• [雑誌論文] Stimulation of virus-specific T cell responses by dendritic cell vaccination in the chronic phase of simian AIDS models. (2004)
  • 著者名/発表者名: Moriaki Kato, et al.
  • 雑誌名: Jpn.J.Infect.Dis. 57・5 ページ: 220-223
• [雑誌論文] Influence of glycosylation on the efficacy of an Env-based vaccine against SIVmac239 in a macaque AIDS model. (2003)
  • 著者名/発表者名: Mori, K., Sugimoto, C., Ohgimoto, S., Shioda, T., Kusagawa, S., Takebe, Y., Kano, M., Matano, T., Yuasa, T., Kitaguchi, D., Miyazawa, M., Takahashi, Y., Yasunami, M., Kimura, A., Yamamoto, N., Szuki, Y., Nagai, Y.
  • 雑誌名: J. Virol. 79-16 ページ: 10386-10396
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Influenee of glycosylation on the efficacy of an Env-based vaccine against SIVmac239 in a macaque AIDS model. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kazuyasu Mori, et al.
  • 雑誌名: J.Virol. 79(16) ページ: 10386-10396
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より