共受容体による免疫グロブリンクラス特異的なB細胞活性化制御

• 研究課題/領域番号: 16017235
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 安達 貴弘 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (50222625)
• 研究分担者: 鍔田 武志 東京医科歯科大学, 大学院・疾患生命科学研究部, 教授 (80197756)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 7,600千円 (直接経費: 7,600千円); 2005年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円); 2004年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
• キーワード: Bリンパ球 / 抗原受容体 / シグナル伝達 / 記憶B細胞 / 免疫 / CD22 / B細胞 / IgE / IgA

研究概要

抗原刺激によりIgM-、IgD-、IgA-BCRはCD22よる負の制御を受けるが、IgG-、IgE-BCRはほとんど制御されない。BCRを構成する膜型IgGやIgEはIgM、IgD、あるいはIgAに比べて長い細胞内領域を持っており、それに依存してCD22による負の制御を受けないことが昨年度の研究より示唆されていたが、さらに詳細な解析を行った。抗原刺激によりIgEあるいはIgGの細胞内領域を持つBCRはCD22よる負の制御を受けないが、それらBCRとCD22を共架橋すれば、CD22はリン酸化は回復し、SH2ドメインを持つチロシン脱リン酸化酵素SHP-1をリクルートしてBCRシグナル伝達の負の制御も回復した。このことから、CD22はIgE-BCRあるいはIgG-BCRとは会合しないためにBCRシグナル伝達を負に制御できないと考えられる。
さらに我々は、IgG-BCRを持つB細胞の機能をin vivoで解析するために、B細胞上にIgGを発現するトランスジェニックマウスを作製することにした。λ1L鎖との組み合わせによりNPに特異的な可変領域を持IgG H鎖遺伝子をIg H鎖エンハンサー/プロモーターの下流に融合し、マウス卵母細胞に遺伝子導入してトランスジェニックマウスを作製した。このIgHトランスジェニックマウスとκL鎖欠損マウスと交配し、ほとんどのB細胞がNPハプテン特異的なIgGをB細胞上に発現しているマウスを樹立した。このNP特異的なIgGトランスジェニックマウスでは、末梢のB細胞が減少し、IgMクラスの自己反応性トランスジェニックマウスのB細胞のようにアナジー様の表現型を示した。このIgGトランスジェニックマウスの脾臓では野生型マウスに比べ形質細胞が顕著に増加しており、B細胞が活性化されやすいことが示唆された。我々の樹立したマウスは、ナイーブB細胞でもIgM/IgDに比べ、IgGを細胞上に発現していることにより活性化されやすくなっていると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] The tumor suppressor p53 is not required for antigen receptor-mediated apoptosis of B lymphocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Devi, S.S., Hagiyama, H., Adachi, T., Miyasaka, N., Tsubata, T.
  • 雑誌名: Signal Transduction 6・1 ページ: 54-61
• [雑誌論文] Bispecific antibodies against modified protein and DNA with oxidized lipids. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akagawa, M., Ito, S., Toyoda, K., Ishii, Y., Tatsuda, E., Shibata, T., Kawai, Y., Ishino, K., Kishi, Y., Adachi, T., Tsubata, T., Takasaki, Y., Hattori, N., Matsuda, T., Uchida, K.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA In print
• [雑誌論文] Molecular interactions regulate BCR signal inhibition by CD22 and CD72 (2004)
  • 著者名/発表者名: Nitschke, L., Tsubata, T.
  • 雑誌名: Trends Immunol. 25 ページ: 543-550
• [雑誌論文] Ectopic CD40 ligand expression on B cells trigger intestinal inflammation (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawamura, T. et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 172 ページ: 6388-6397
• [雑誌論文] Involvement of cell cycle progression in survival signaling through CD40 in B lymphocyte line WEHI-231 (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirai, H., Adachi, T., Tsubata, T.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 11 ページ: 261-269