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CXCR4とgp41をダブルターゲットとした人工設計型HIV侵入阻害剤の創製研究

研究課題

研究課題/領域番号 16017250
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京医科歯科大学 (2005)
京都大学 (2004)

研究代表者

玉村 啓和  東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (80217182)

研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
12,600千円 (直接経費: 12,600千円)
2005年度: 6,300千円 (直接経費: 6,300千円)
2004年度: 6,300千円 (直接経費: 6,300千円)
キーワードCXCR4アンタゴニスト / 抗HIV / 環状ペンタペプチド / 癌転移 / リウマチ関節炎 / ジペプチドイソスター / 低分子阻害剤 / 構造活性相関 / HIV侵入阻害剤 / 膜融合阻害剤 / D環状ペプチド / T140 / FC131 / SC34 / 非ペプチド化
研究概要

我々は、以前14残基のペプチドT140がT細胞指向性HIV-1(X4-HIV-1)の細胞への侵入を特異的に阻害するCXCR4アンタゴニストであることを見い出した。また、T140の必須残基をもとに環状ペンタペプチドFC131を創出し、T140に匹敵する高活性を有する低分子リード化合物であることを見い出した。さらに、T140の生体内安定型誘導体4F-benzoyl-TN14003と4F-benzoyl-TE14011の創製を行い、その際、上記の必須残基に加えて新たな活性ファルマコフォア(4-fluorobenzoyl基等のN端芳香族アシルグループ)を発見した。4F-benzoyl-TN14003と4F-benzoyl-TE14011においては、非常に強力な抗HIV活性(CXCR4上でのX4-HIV-1の侵入阻害)を示すばかりでなく、種々の癌細胞の転移とリウマチ関節炎のマウス動物モデルで顕著な活性を示した。今年度はまず、環状ペンタペプチドFC131を基にして、主鎖ペプチドのアミド結合の活性に対する必要性を評価するため、および非ペプチド性アンタゴニストを創製するため、アミド結合を(E)-アルケンジペプチドイソスターで置き換えた環状プソイドペプチドを合成し、有用な知見を得た。また、FC131の側鎖の方の最適化を検討するため、種々誘導体等を合成し、構造活性相関研究をはかった。また、4-fluorophenylalanineを導入した新たなリード化合物を得ることもできた。さらに、環状ペンタペプチドを母核としないリニアータイプの阻害剤の創製も行った。これらのシリーズにおいても有用なリードを得た。以上、FC131を基盤分子とした非ペプチド化、活性コンフォメーションの固定化、官能基の最適化を目指し、また、環状ペンタペプチドに代わるリニアータイプの低分子阻害剤の創出を行った。

報告書

(2件)
  • 2005 実績報告書
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (12件)

  • [雑誌論文] Chemokine Receptor Expression in EBV-associated Lymphoproliferation in Hu/SCID Mice : Implications for CXCL12/CXCR4 Axis in Lymphoma Generation.2005

    • 著者名/発表者名
      E.Piovan, H.Tamamura, et al.
    • 雑誌名

      Blood 105

      ページ: 931-939

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Stereoselective Synthesis of [L-Arg, L/D-3-(2-naphthyl) alanine]-Type (E)-Alkene Dipeptide Isosteres and its Application to the Synthesis and Biological Evaluation of Pseudopeptide Analogs of the CXCR4 Antagonist FC1312005

    • 著者名/発表者名
      H.Tamamura, et al.
    • 雑誌名

      J.Med.Chem. 48

      ページ: 380-391

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Identification of Novel Low Molecular Weight CXCR4 Antagonists by Structural Tuning of Cyclic Tetrapeptide-scaffolds.2005

    • 著者名/発表者名
      H.Tamamura, et al.
    • 雑誌名

      J.Med.Chem. 48

      ページ: 3280-3289

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Development of Anti-HIV Agents Targeting Dynamic Supramolecular Mechanism : Entry and Fusion Inhibitors Based on CXCR4/CCR5 Antagonists and gp41-C34-Remodeling Peptides.2005

    • 著者名/発表者名
      H.Tamamura, et al.
    • 雑誌名

      Curr.HIV Res. 3(4)

      ページ: 289-301

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Structure-activity Relationship Studies on CXCR4 Antagonists Having Cyclic Pentapeptide Scaffolds.2005

    • 著者名/発表者名
      H.Tamamura, et al.
    • 雑誌名

      Org.Biomol.Chem. 3

      ページ: 4392-4394

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] The Therapeutic Potential of CXCR4 Antagonists in the Treatment of HIV Infection, Cancer Metastasis and Rheumatoid Arthritis.2005

    • 著者名/発表者名
      H.Tamamura, et al.
    • 雑誌名

      Expert Opin.Ther.Targets 9(6)

      ページ: 1267-1282

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Stereoselective Synthesis of [L-Arg, L/D-3-(2-naphthyl)alanine]-Type (E)-Alkene Dipeptide Isosteres and its Application to the Synthesis and Biological Evaluation of Pseudopeptide Analogs of the CXCR4 Antagonist FC131.2005

    • 著者名/発表者名
      H.Tamamura, N.Fujii, et al.
    • 雑誌名

      J.Med.Chem. 48

      ページ: 380-391

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Two Orthogonal Approaches to Overcome Multi-Drug Resistant HIV-Is : Development of Protease Inhibitors and Entry Inhibitors Based on CXCR4 Antagonists.2004

    • 著者名/発表者名
      H.Tamamura, N.Fujii
    • 雑誌名

      Curr. Drug Targets-Infectious Disorders 4・2

      ページ: 103-110

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Stromal Cell-Derived Factor 1-Mediated CXCR4 Signaling in Rat and Human Cortical Neural Progenitor Cells.2004

    • 著者名/発表者名
      H.Peng, H.Tamamura, N.Fujii, et al.
    • 雑誌名

      J.Neurosci. 76

      ページ: 35-50

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] A Single Treatment with Microcapsules Containing a CXCR4 Antagonist Suppresses Pulmonary Metastasis of Murine Melanoma.2004

    • 著者名/発表者名
      M.Takenaga, H.Tamamura, N.Fujii, et al.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 320・1

      ページ: 226-232

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Identification of a CXCR4 Antagonist, a T140 Analog, as an Anti-rheumatoid Arthritis Agent.2004

    • 著者名/発表者名
      H.Tamamura, N.Fujii, et al.
    • 雑誌名

      FEBS Lett. 569・1

      ページ: 99-104

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Germinal Center Dark and Light Zone Organization Is Mediated by CXCR4 and CXCR5.2004

    • 著者名/発表者名
      C.D.C.Allen, H.Tamamura, N.Fujii, J.G.Cyster, et al.
    • 雑誌名

      Nat.Immunol. 5

      ページ: 943-952

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2018-03-28  

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