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感染防御、炎症誘導に関わるマクロファージの活性制御機構

研究課題

研究課題/領域番号 16017256
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関九州大学

研究代表者

竹田 潔  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (20309446)

研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
10,200千円 (直接経費: 10,200千円)
2005年度: 5,100千円 (直接経費: 5,100千円)
2004年度: 5,100千円 (直接経費: 5,100千円)
キーワード自然免疫 / Toll-like receptor / 慢性腸炎 / IκB / IL-10 / STAT3 / 慢性大腸炎 / ノックアウトマウス / マクロファージ
研究概要

これまでに、病原体構成成分を認識するToll-like receptor(TLR)ファミリーがマクロファージの異常活性化による慢性腸炎の発症のトリガーとなることを明らかにした。さらに、正常マウスの大腸粘膜固有層マクロファージは、TLR刺激依存性の炎症性サイトカインの産生を認めないが、慢性腸炎を発症するIL-10ノックアウトマウス由来の細胞は有意に産生することを見出した。そこで正常マウスとIL-10ノックアウトマウスの大腸粘膜固有層マクロファージ間で遣伝子発現の差をDNAマイクロアレイで解析した。その結果、IκBファミリーに属するBcl-3,IκBNSが正常大腸粘膜固有層マクロファージに特異的に発現していることを見出した。Bcl-3,IκBNSをマクロファージに発現させると、LPS刺激依存性のTNF-α,IL-6産生がそれぞれ特異的に減少していた。そこで、IκBNSノックアウトマウスを作製したところ、マクロファージ、樹状細胞では、TLR刺激により誘導される遺伝子の中で、IL-6などのNF-κB依存性に3時間以降に遅れて誘導されてくる遺伝子の発現が有意に上昇していた。またTLR刺激によるNF-κBの活性が遷延化し、刺激後3時間でもまだNF-κBの活性が残存していた。さらに個体レベルでも、LPS投与によるエンドトキシンショックに対する感受性が高くなり、またDSS投与による腸管炎症に対する感受性も高くなっていた。このように、IκBNSノックアウトマウスでは、NF-κBの活性の遷延化、あるサブセットのNF-κB標的遺伝子の過剰発現、そして個体レベルでは炎症反応に対する感受性の充進が見られた。この結果から、IκBNSが自然免疫系の活性をNF-κBの活性制御により負に制御し、個体レベルで炎症反応を抑制していることが明らかになった。

報告書

(2件)
  • 2005 実績報告書
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2006 2005 2004

すべて 雑誌論文 (12件)

  • [雑誌論文] IκBNS inhibits induction of a subset of Toll-like receptor-dependent genes and limits inflammation.2006

    • 著者名/発表者名
      Kuwata, K.
    • 雑誌名

      Immunity 24

      ページ: 41-51

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Essential function for the kinase TAK1 in innate and adaptive immune responses.2005

    • 著者名/発表者名
      Sato, S.
    • 雑誌名

      Nat.Immunol. 6

      ページ: 1087-1095

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Cell type-specific involvement of RIG-I in antiviral response.2005

    • 著者名/発表者名
      Kato, H.
    • 雑誌名

      Immunity 23

      ページ: 19-28

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] The nuclear IκB protein IκBNS selectively inhibits lipopolysaccharide-induced IL-6 production in macrophages of the colonic lamina propria.2005

    • 著者名/発表者名
      Hirotani, T.
    • 雑誌名

      J.Immunol. 174

      ページ: 3650-3657

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Nonredundant roles of Sema4A in the immune system : Defective T cell priming and Th1/Th2 regulation in Sema4A-deficient mice.2005

    • 著者名/発表者名
      Kumanoghoh, A.
    • 雑誌名

      Immunity 22

      ページ: 305-316

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Stat3 in resident macrophages as a repressor protein of inflammatory response.2005

    • 著者名/発表者名
      Matsukawa, A.
    • 雑誌名

      J.Immunol. 175

      ページ: 3354-3359

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] The nuclear IkB protein IkBNS selectively inhibits LPS-induced IL-6 production in macrophages of the colonic lamina propria2005

    • 著者名/発表者名
      Hirotani, T. et al.
    • 雑誌名

      J.Immunol (In press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Toll-like receptors in innate immunity2005

    • 著者名/発表者名
      Takeda, K., Akira, S.
    • 雑誌名

      Int.Immunol 17

      ページ: 1-14

    • NAID

      10014258257

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Regulation of Toll/IL-1 receptor-mediated gene expression by the inducible nuclear protein IkBz.2004

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, M. et al.
    • 雑誌名

      Nature 430

      ページ: 218-222

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] The roles of two IkB kinase-related kinases in lipopolysaccharide and double stranded RNA signaling and viral infection2004

    • 著者名/発表者名
      Hemmi, H. et al.
    • 雑誌名

      J.Exp.Med. 199

      ページ: 1641-1650

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Toll-like receptor signaling2004

    • 著者名/発表者名
      Akira, S., Takeda, K.
    • 雑誌名

      Nature Rev.Immunol. 4

      ページ: 499-511

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] TLR signaling pathway2004

    • 著者名/発表者名
      Takeda, K., Akira, S.
    • 雑誌名

      Seminar Immunol. 16

      ページ: 3-9

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2018-03-28  

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