C型肝炎ウイルス感染による肝発癌に関与する宿主因子の同定とその作用機構

• 研究課題/領域番号: 16017258
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森石 恆司 大阪大学, 微生物病研究所, 助教授 (90260273)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円); 2005年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円); 2004年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円)
• キーワード: C型肝炎ウイルス / C型肝炎 / プロテアソーム / PA28γ / 肝癌 / 脂肪肝 / HCV / シグナルペプチド

研究概要

肝癌は我が国の癌死の第3位を占め、その約8割がC型肝炎ウイルス(HCV)感染に起因している。HCVコア蛋白質を発現するマウスがヒトと似た経過で脂肪肝・肝癌を発症することから、HCVコア蛋白質の宿主細胞内での機能が注目されている。本研究では、HCVコア蛋白質の成熟過程と病原性発現機構の詳細を明らかにし、宿主蛋白質を標的とした新規治療法開発の基盤確立を目的としている。
1)HCVコア蛋白質による肝臓脂肪化および癌化におけるPA28γの意義
PA28γ(-/-)マウス、PA28γ(+/+)コアTgマウス、PA28γ(-/-)コアTgマウスおよびPA28γ(+/+)マウスの肝臓の脂肪化について観察した。PA28γ(+/+)コアTgマウスのみで肝臓の脂肪化が確認され、PA28γ欠損あるいはコア蛋白質非発現のマウスでは肝臓の脂肪化は観察されなかった。脂肪滴の蓄積の原因はトリグリセリド・脂肪酸の蓄積が考えれられることから、脂肪合成関連遺伝子の発現を解析し、特定の転写因子の活性化がマウスおよび培養細胞でコア蛋白質およびPA28γに依存して認められた。その上流域の転写因子の活性化も、コア蛋白質およびPA28γに依存して認められた。肝細胞癌に関してもPA28γノックアウトによって軽減された。
2)PA28γ遺伝子欠損・コア蛋白質発現による宿主内蛋白質発現の変化:PA28γ(+/+)コアTgマウス、PA28γ(-/-)コアTgマウスおよびPA28γ(+/+)マウス肝臓内蛋白質発現の違いを抗体アレイによって解析し、特定の蛋白質の発現に変化が認められた。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular determinants for subcellular localization of Hepatitis C virus core protein (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, R., S.Sakamoto, T.Tsutsumi, A.Rikimaru, K.Tanaka, T.Shimoike, K.Moriishi, T.Iwasaki, K.Mizumoto, Y.Matsuura, T.Miyamura, T.Suzuki
  • 雑誌名: Journal or Virology 78 ページ: 1271-1281
• [雑誌論文] Involvement of the Toll-Like Receptor 9 Signaling Pathway in the Induction of Innate Immunity by Baculovirus (2005)
  • 著者名/発表者名: Abe, T., H.Henmi, K.Moriisni, S.Tamura, H.Takaku, S.Akira, Y.Matsuura
  • 雑誌名: Journal or Virology 79 ページ: 2847-2858
• [雑誌論文] Ligand-directed Gene Targeting to Mammalian Cells by Pseudotype Baeuloviruses (2005)
  • 著者名/発表者名: Y.Kitagawa, H.Tani, C.K.Limn, T.Matsunaga, K.Moriishi, Y.Matsuura
  • 雑誌名: Journal or Virology 79 ページ: 3639-3652
• [雑誌論文] Nuclear Localization of Japanese Encephalitis Virus Core Protein Enhances Viral Replication. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mori, Y., T.Okabayasni, T.Yamashita, Z.Zhao, T.Wakita, K.Yasui, F.Hasabe, M.Tadano, E.Konishi, K.Moriishi, Y.Matsuura
  • 雑誌名: Journal or Virology 79 ページ: 3448-3458
• [雑誌論文] Human VAP-B Is Involved in Hepatitis C Virus Replication through Interaction with NS5A and NS5B (2005)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto, T., Y.Nishimura, T.Okamoto, H.Aizaki, M.Liu, Y.Mori, T.Abe, T.Suzuki, M.M.Lai, T.Miyamura, K.Moriishi, Y.Matsuura
  • 雑誌名: Journal or Virology 79 ページ: 13473-13482
• [雑誌論文] Characterization of HCV-like particles produced in a human hepatoma cell line by a recombinant baculovirus (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuo, E., H.Tani, C.K.Lim, Y.Komoda, T.Okamoto, H.Miyamoto, K.Moriishi, S.Yagi, A.H.Patel, T.Miyamura, Y.Matsuura
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun 340 ページ: 200-208
• [雑誌論文] Involvement of the Toll-Like Receptor 9 Signaling Pathway in the Induction of Innate Immunity by Baculovirus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Abe, T., H.Henmi, K.Moriishi, S.Tamura, H.Takaku, S.Akira, Y.Matsuura.
  • 雑誌名: Journal of Virology 79(印刷中)
• [雑誌論文] Ligand-directed Gene Targeting to Mammalian Cells by Pseudotype Baculoviruses. (2005)
  • 著者名/発表者名: Y.Kitagawa, H.Tani, S.K.Limn, T.Matsunaga, K.Moriishi, Y.Matsuura.
  • 雑誌名: Journal of Virology 79(印刷中)
• [雑誌論文] Nuclear Localization of Japanese Encephalitis Virus Core Protein Enhances Viral Replication. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mori, Y., T.Okabayashi, T.Yamashita, Z.Zhao, T.Wakita, K.Yasui, F.Hasebe, M.Tadano, E.Konishi, K.Moriishi, Y.Matsuura.
  • 雑誌名: Journal of Virology 79(印刷中)
• [雑誌論文] Intramembrane proteolysis and endoplasmic reticulum retention of hepatitis C virus core protein. (2004)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, K., K.Moriishi, T.Miyamura, Y.matsuura
  • 雑誌名: Journal of Virology 78 ページ: 6370-6380
• [雑誌論文] Molecular determinants for subcellular localization of Hepatitis C virus core protein (2004)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, R., S.Sakamoto, T.Tsutsumi, A.Rikimaru, K.Tanaka, T.Shimoike, K.Moriishi, T.Iwasaki, K.Mizumoto, Y.Matsuura, T.Miyamura, T.Suzuki
  • 雑誌名: Journal of Virology 78 ページ: 1271-1281