ヒト・マラリア原虫の赤血球内寄生を支える膜分子基盤に関する研究

• 研究課題/領域番号: 16017264
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 森山 芳則 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (10150658)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 7,600千円 (直接経費: 7,600千円); 2005年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円); 2004年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
• キーワード: 感染症 / マラリア原虫 / 抗マラリア薬耐性 / MATE / 寄生 / トランスポーター / V-ATPase / 小胞輸送 / NSF

研究概要

1.ヒト・マラリア原虫P.falciparumのV-ATPase C subunitのcDNAをクローン化した。このcDNAは酵母の相同遺伝子欠失株においてC subunit機能を相補した。マラリア原虫のcDNAが酵母のcDNAと相補することがわかったのはこれが最初であり、マラリア原虫V-ATPaseの機能解明に大きく前進した。
この仕事はBBAに発表した。
2.細菌からヒトまで普遍的に存在すると考えられる新しい薬剤耐性トランスポーター(multidrug and toxic compound extrusion, MATE)を発見した。このトランスポーターは細菌ではカチオン性抗菌物質を細胞外に排出するが、ヒトなどのほ乳類においては腎臓尿細管のアピカル部位や肝臓の微少胆管に存在しており、有機カチオン系の薬剤や代謝老廃物の排出を司っている。この他、代謝性の疎水性物質(例えば、性ホルモン類や脂溶性ビタミン類)の体内動態にも関与していると考えられる。この仕事はPNASに発表した。
3.このMATE型トランスポーターの機能必須残基を決定した。MATE型トランスポーターは他のトランスポーターと異なりコンセンサス配列が存在しない。しかし、我々は900近くのゲノム・バンクに登録された配列よりその構造を推定した。関連業績はPNASに発表した。またTrends in Pharmacol.Sciに投稿中である。
4.原虫類におけるこのトランスポーター遺伝子を解析した。関連業績はTrends in Pharmacol.Sciに投稿中である。
5.特にP.falciparumにおけるMATE transporter遺伝子を同定しつつある。マラリア原虫の抗マラリア薬耐性を説明するトランスポーターと考えている。鋭意研究を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Vesicular storage and secretion of L-glutamate from glucagon-like peptide 1-secreting clonal intestinal L cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Jung, S.K., Morimoto, R., Arioka, S., Miyaji, T., Juge, N., Hiasa, M., Shimizu, K., Ishimura, A., Otsuka, M., Yamamoto, A., Maechler, P., Moriyama, Y.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 96 ページ: 550-560
• [雑誌論文] Identification of essential amino acid residues of the NorMNa^+/multidrug antiporter in Vibrio parahaemolyticus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Otsuka, M., Yasuda, M., Morita, Y., Otsuka, C., Tsuchiya, T., Omote, H., Moriyama, Y.
  • 雑誌名: J.Bacteriol. 187 ページ: 1552-1558
• [雑誌論文] A human transpoter protein that mediates the final excretion step for toxic organic cations. (2005)
  • 著者名/発表者名: Otsuka, M., Matsumoto, T., Morimoto, R., Arioka, S., Omote, H., Moriyama, Y.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102 ページ: 17923-17928
• [雑誌論文] Proteolipid of vacuolar H^+-ATPase of Plasmodium falciparum : cDNA cloning, gene organization and complementation of a yeast null mutant. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yatsushiro, S., Taniguchi, S., Mitamura, T., Omote, H., Moriyama, Y.
  • 雑誌名: Biochim.Biophy.Acta 1717 ページ: 89-96
• [雑誌論文] Overexpression of constitutively activated glutamate dehydrogenase induces insulin secretion through enhanced glutamate oxidation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Anno, T., Uehara, S., Katagiri, H., Ohta, Y., Ueda, K., Mizuguchi, H., Moriyama, Y., Oka, Y., Tanizawa, Y.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol 286
• [雑誌論文] Metabotropic glutamate receptor type 4 is involved in auto-inhibitory cascade for glucagon secretion by α cells of islet of Langerhans. (2004)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Muroyama, A., Echigo, N., Morimoto, R., Otsuka, M., Yatsushiro, S., Moriyama, Y.
  • 雑誌名: Diabetes 53 ページ: 998-1006
• [雑誌論文] A novel variant of ionotropic glutamate receptor regulates somatostatin secretion from δ-cells of islets of Langerhans. (2004)
  • 著者名/発表者名: Muroyama, A., Uehara, S., Yatsushiro, S., Echigo, N., Morimoto, R., Morita, M., Hayashi, M., Yamamoto, A., Koh, D.S., Moriyama, Y.
  • 雑誌名: Diabetes 53 ページ: 1743-1753
• [雑誌論文] Vesicular inhibitory amino acid transporter is expressed in GABA-containing astrocytes in rat pineal glands. (2004)
  • 著者名/発表者名: Echigo, N., Moriyama, Y.
  • 雑誌名: Neurosc.Lett. 367 ページ: 79-84
• [雑誌論文] The stimulatory action of amphiphysin on dynamin function is dependent on lipid bilayer curvature. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y., Kinuta, M., Abe, T., Liang, S., Araki, K., Cremona, O., Paolo, G.D., Moriyama, Y., Yasuda, T., Camilli, P.D., Takei, K.
  • 雑誌名: EMBO.J. 23 ページ: 3483-3491
• [雑誌論文] Glutamatergic chemical transmission : Look! Here, there, and anywhere. (review) (2004)
  • 著者名/発表者名: Moriyama, Y., Yamamoto, A.
  • 雑誌名: J.Biochem. 135(2) ページ: 155-163
• [雑誌論文] 神経と内分泌細胞におけるD-アスパラギン酸の作動機構(総説) (2004)
  • 著者名/発表者名: 上原俊介, 森山芳則
  • 雑誌名: 化学と教育(日本化学会誌) 52(1) ページ: 14-17
• [雑誌論文] マラリア原虫の寄生維持のメカニズム:小胞輸送の関与(総説) (2004)
  • 著者名/発表者名: 八代聖基, 林美都子, 森山芳則
  • 雑誌名: 日本医事新報 No.4185 ページ: 28-32
• [雑誌論文] 生命科学のNew Key Word:小胞型グルタミン酸トランスポーター(総説) (2004)
  • 著者名/発表者名: 森山芳則
  • 雑誌名: 生体の科学 55 ページ: 412-413
• [雑誌論文] メラトニン合成酵素の構造生物学と概日リズム制御(総説) (2004)
  • 著者名/発表者名: 坪井誠二, 森山芳則
  • 雑誌名: 化学と生物 (印刷中)
• [図書] 「分子糖尿病学の進歩-基礎から臨床まで-2004」第I章:インスリン分泌の分子機構,グルタミン酸によるα細胞とβ細胞の分泌機能制御 (2004)
  • 著者名/発表者名: 森山芳則
  • 出版者: 金原出版
• [図書] 糖尿病学2004,血糖制御の新しい視点:ランゲルハンス氏島におけるグルタミン酸シグナリング (2004)
  • 著者名/発表者名: 森山芳則
  • 出版者: 診断と治療社