脂質代謝系酵素を介する免疫応答・免疫記憶成立機構

• 研究課題/領域番号: 16017303
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 黒崎 知博 独立行政法人理化学研究所, 分化制御研究グループ, グループディレクター (50178125)
• 研究分担者: 疋田 正喜 独立行政法人理化学研究所, 分化制御研究グループ, 上級研究員 (60228715)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 10,800千円 (直接経費: 10,800千円); 2005年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円); 2004年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
• キーワード: PLC-γ2 / BCR / TI-II応答性 / T-D応答性 / B細胞 / BAFFレセプター / シグナル伝達 / 抗体反応

研究概要

申請者らが樹立してきたPLC-γ2欠損マウス(Hashimoto et al.J.Immunol., 165, 1738-1742, 2000)は、著しいTI-II応答性の低下を示しており、このシグナル分子がB細胞の成熟、または、成熟後抗体産生細胞への分化障害が生じていることを強く示唆している。本年度は、著しいTI-II応答性の減弱にも関わらず、PLC-γ2欠損マウスがほぼ正常なT-D応答性を示すことに着目し、この奥に潜むメカニズムの解明に努めた。すなわち、この一見正常に見える免疫応答性が、B細胞の活性化低下にも関わらず、他の免疫担当細胞(T細胞、樹状細胞)がその機能低下を代償しており、結果的に正常に見えるのではないかという仮説を構築し、この仮説の検証を試みた。
まず、この仮説の検証の第一歩として、B細胞がIgMからIgGIにクラススイッチしてはじめて、PLC-γ2が欠損するようなマウスを作成した。このマウスでは恒常状態における血清IgGIの含量がコントロールマウスに比して非常に低下していた。このことは、IgMからIgGIにクラススイッチした後、PLC-γ2がIgGI positive B細胞に必須であるか。生存には必須ではないが、IgGIを分泌する細胞への分化に必須であることを示している。当然ながら、このマウスでは、T-D応答性の低下が予測され、現在この可能性を検討中である。また、B細胞以外の免疫細胞の関与も検討する必要があり、ノックアウトマウスを放射線で処理し、このマウスに正常マウス及びノックアウトマウスから得た骨髄細胞を注入して、その効果を調べている。

研究成果

• [雑誌論文] PKCβ regulates BCR-mediated IKK activation by facilitating the interaction between TAK1 and CARMA1 (2005)
  • 著者名/発表者名: Shinohara, H., Yasuda, T., Aiba, Y., Sanjo, H., Hamadate, M., Watarai, H., Sakurai, H., Kurosaki, T.
  • 雑誌名: J.Exp.Med 202 ページ: 1423-1431
• [雑誌論文] Regulation of phospholipase C-γ2 networks in B lymphocytes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hikida, M., Kurosaki, T.
  • 雑誌名: Adv.Immunol. 88 ページ: 73-96
• [雑誌論文] Grb2 and the non-T cell activation linker NTAL constitute a Ca^<2+>-regulating signal Circuit in B lymphocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Stork, B., Engelke, M., Frey, J., Horejsi, V., Hamm-Baarke, A., Schraven, B., Kurosaki, T., Wienands, J.
  • 雑誌名: Immunity 21 ページ: 681-691
• [雑誌論文] Activation of RasGRP3 by phosphorylation of Thr-133 is required for B cell receptor-mediated Ras activation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Aiba, Y., Oh-hora, M., Kiyonaka, S., Kimura, Y., Hijikata, A., Mori, Y., Kurosaki, T.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 101 ページ: 16612-16617
• [雑誌論文] BANK negatively regulates Akt activation and subsequent B cell responses.
  • 著者名/発表者名: Aiba, Y., Yamazaki, T., Okada, T., Gotoh, K., Sanjo, H., Ogata, M., Kurosaki, T.
  • 雑誌名: Immunity (印刷中)
• [雑誌論文] Regulation of phospholipase C-γ2 networks in B lymphocytes.
  • 著者名/発表者名: Hikida, M., Kurosaki, T.
  • 雑誌名: Adv.Immunol. (in press)