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Bcr-AblキナーゼによるmRNA半減期制御メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 16022248
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関広島大学

研究代表者

稲葉 俊哉  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60281292)

研究期間 (年度) 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
5,700千円 (直接経費: 5,700千円)
2004年度: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円)
キーワードCML / apoptosis / mRNA安定性制御 / Bim / Hsc70 / コシャペロン
研究概要

CMLでは病的芽球はほぼ正常に好中球まで成熟・分化するし、その細胞周期も特に早いわけではない。従ってCML慢性期の病態は、アポトーシス異常により説明される可能性がある。すなわち正常の造血前駆細胞ではサイトカイン欠乏時にBcl-2ファミリーに属するBH3細胞死誘導因子であるBimの発現が誘導され、細胞死に陥るが、Bcr-AblはBimの発現を抑制することにより、アポトーシスを抑制することがさまざまな実験システムで立証されてきた。サイトカインやBcr-AblによるBimの発現抑制はmRNAレベルによるものが重要であるので、転写調節によると当初考えられたが、意外にもそうではなく、mRNA半減期制御によるものであることが明らかとなった。その分子機序はヒートショック関連タンパク質であるHeat shock cognate protein 70(Hsc70)がBimやp27など特定のmRNAの3'非翻訳領域(UTR)に結合し、その安定化因子として機能することが中心にある。サイトカインやBcr-AblはRas経路の活性化を通じて、コシャペロンと呼ばれるシャペロンの機能を制御する一連のタンパク質のうち、Bag-4とCHIPを活性化する一方、HIPとHsp40を抑制する。この結果、Hsc70はmRNA結合能が低いATP結合型に移行し、mRNA結合能が抑制されるという、大変ユニークなメカニズムが解明された。Hsc70のmRNAに対する結合能は5'capやpoly(A)鎖を必要としなかったが、安定性の向上には特にcapが不可欠であった。このことからHsc70が3'UTRと結合する一方、capに結合するタンパク質群(eIF4G/4Eなど)にも結合し、3'UTRに書き込まれた遺伝情報をmRNA安定性や翻訳効率を制御するシステムへと伝える働きをしていると考えられた。

報告書

(1件)
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2004 その他

すべて 雑誌論文 (7件)

  • [雑誌論文] High incidence of somatic mutations in the AML1/RUNX1 gene in myelodysplastic syndrome and low blast percentage myeloid leukemia with myelodysplasia.2004

    • 著者名/発表者名
      Harada H., et al.
    • 雑誌名

      Blood 103

      ページ: 2316-2324

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Regulation of annexin II by cytokine-initiated signaling pathways and E2A-HLF oncoprotein.2004

    • 著者名/発表者名
      Matsunaga T., et al.
    • 雑誌名

      Blood 103

      ページ: 3185-3191

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Deletion 6p23 and add(11)(p15) leading to NUP98 translocation in a case of therapy-related atypical chronic myelocytic leukemia transforming to acute myelocytic leukemia.2004

    • 著者名/発表者名
      Takeshita A., et al.
    • 雑誌名

      Cancer Genet.Cytogenet. 152

      ページ: 56-60

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Roles of Bim in apoptosis of normal and Bcr-Abl-expressing hematopoietic progenitors.2004

    • 著者名/発表者名
      Kuribara R., et al.
    • 雑誌名

      Mol.Cell.Biol. 24

      ページ: 6172-6183

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] The Adenovirus E1A and E1B19K genes provide a helper function for transfection-based AAV vector production.2004

    • 著者名/発表者名
      Matsushita T., et al.
    • 雑誌名

      J.Gen.Virol. 85

      ページ: 2009-2014

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] TEF, an anti-apoptotic bZIP transcription factor related to the oncogenic E2A-HLF chimera, inhibits cell growth by downregulating expression of the common β chain of cytokine receptors.

    • 著者名/発表者名
      Inukai T., et al.
    • 雑誌名

      Blood in press

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Structure of the human Bim gene and its transcriptional regulation in Baf-3, interleukin-3-dependent hematopoietic cells.

    • 著者名/発表者名
      Matsui H., et al.
    • 雑誌名

      Mol.Biol.Rep. in press

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2018-03-28  

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