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血管新生誘導因子HIF2を介した乳がん癌遺伝子Int6の機序解明

研究課題

研究課題/領域番号 16022265
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関(財)東京都医学研究機構

研究代表者

芝崎 太  財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (90300954)

研究分担者 加藤 裕之  財団法人東京都医学研究機構, 研究員 (30301732)
研究期間 (年度) 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
4,600千円 (直接経費: 4,600千円)
2004年度: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円)
キーワード低酸素 / 血管新生 / 乳がん / がん抑制遺伝子 / マウス乳がんウイルス / RNAi / 遺伝子改変マウス / VEGF
研究概要

これまでに、私達はHIFの結合因子を酵母Two hybrid法を用いて解析し、HIF2の結合因子として、マウス乳癌ウイルス(MMTV)による標的癌抑制遺伝子であるInt6を同定した。MMTVのintegrationにより、C-端が欠損した、いわゆるdominant negative formであるInt6ΔCが発現し、マウスの乳癌を発症すると報告されている。
詳細な解析の結果、(1)dominant negativeであるInt6ΔCはnormoxiaのみならずHypoxiaでもHIF2αのVEGFの活性を1.5倍から2倍近く上昇させた。また、luciferaseの活性測定からもこの活性上昇は、HIF2α特異的であり、HIF1およびHIF3とは無関係であること。そして、Int6wtの発現はHIF2α活性を下げたが、この理由としてInt6 wtの発現により細胞死が誘導されたためで、ここでみられるHIF familyのVEGF活性低下は、主としてこの細胞死によると考えられた。以上の結果から、Int6はHIF2αに直接結合する調節因子であり、負に調節する因子であることが判明した。(2)これはInt6のsiRNAを用いた実験結果よりも明らかとなり、マウス皮下へのベクター型RNAiの導入により著明な血管新生が起こることが確認された。(3)また、C末端の欠損変異体およびベクター型RNAiを用いた遺伝子導入マウスの作製では、初期に現れる表現型が脊椎の湾曲など軟骨・骨形成不全が認められ、Int6の成長発達への役割が示唆された。(4)人の乳がん組織を用いた内因性Int6のmRNA測定では、ほとんどの乳がんでInt6の低下が著明に認められ、悪性度とInt6発現の相関が予想され、さらに多くの症例で検討する必要がある。
最近、マウスにしか発見されなかったMMTVが実は人への感染例が見つかり、乳がんの一部でMMTVが重要な役割を果たしている可能性が出てきた。これらの事実からも、今後Int6の解析は重要になるだけでなく、診断や治療法の開発に大きな貢献をもたらすものと確信する。

報告書

(1件)
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (19件)

  • [雑誌論文] Potent neuroprotection of CsA by inhibiting pathways involving calcinenurn and cyclophilin D in forebrain ischemia.2005

    • 著者名/発表者名
      Shibasaki, F., Uchino, H., Kristian, T., Perkins, G., Ishii, N., Siesio, B.K.
    • 雑誌名

      Pharmacology of Cerebral Ischemia(Medpharm Scientific Publisher Stuttgart)

      ページ: 453-465

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Bcl-2 phosphorylation precedes caspases-3 activation and cell death after neonatal cerebral hypoxia-ischemic injury2005

    • 著者名/発表者名
      Hallin, U., Kondo, E., Shibasaki, F., Blomgren, K.
    • 雑誌名

      Neuroscience (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Calcium Signal-induced Coffilin Dephosphorylation is Mediated by Slingshot via Calcineurin.2005

    • 著者名/発表者名
      Wang, Y., Shibasaki, F., Niwa, R., Uemura, T., Mizuno, K.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Gα12/13-mediated production of reactive oxygen speicies is critical for angiotensin II receptor-induced NFAT activation in cardiac fibroblasts.2005

    • 著者名/発表者名
      Fujii, T., Onohara, N., Fukutomi, M., Nagamatsu, Y., Naruyama, Y., Kobayashi, H., Inoue, R., Sugimoto, H., Shibasaki, F., Nagao, T., Nishida, M., Kurose, H
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] T細胞アレルギーによる免疫制御2005

    • 著者名/発表者名
      芝崎 太
    • 雑誌名

      日本臨床 (In press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 脳蘇生における薬物療法2005

    • 著者名/発表者名
      内野博之, 芝崎 太, 石井脩夫
    • 雑誌名

      蘇生 (In press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Calcineurin inhibits Na^+/Ca^<2+> exchange in phenylephrine-treated hypertrophic cardiomyocytes.2004

    • 著者名/発表者名
      Yuki Katanosaki, Yuko Iwata, Yuko Kobayashi, Futoshi Shibasaki, Shigeo Wakabayashi, Munekazu Shigekawa
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 280

      ページ: 5764-5772

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Histon deacetylase 7 associates with hypoxia- inducible factor 1 alpha and regulate transcriptional activity.2004

    • 著者名/発表者名
      Kato H, Tamamizu-Kato S, Shibasaki F
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 274

      ページ: 41966-41974

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Activation of the CKI-CDK-Rb-E2F pathway in full genome hepatitis C virus-expressing cells.2004

    • 著者名/発表者名
      Tsukiyama-Kohara K, Tone S, Maruyama I, Inoue K, Katsume A, Nuriya H, Ohmori H, Ohkawa J, Taira K, Hoshikawa Y, Shibasaki F, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 14531-14541

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Calcineurin and cyclophilin D are differential targets of neuroprotection by immunosuppressants CsA and FK506 in ischemic brain damage.2004

    • 著者名/発表者名
      Uchino H, Ishii N, Shibasaki F
    • 雑誌名

      Acta Neurochir Suppl. 86

      ページ: 105-111

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 日本のTRCの現状と展望2004

    • 著者名/発表者名
      芝崎 太
    • 雑誌名

      Medichem News 14

      ページ: 7-11

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] eTagによる癌治療効果予測2004

    • 著者名/発表者名
      Sharat Singh, 戸井雅和, 芝崎 太
    • 雑誌名

      細胞 36

      ページ: 31-35

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 新規同時他項目アッセイシステムeTagの応用2004

    • 著者名/発表者名
      芝崎 太
    • 雑誌名

      バイオベンチャー 18

      ページ: 38-40

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 虚血性神経細胞死の分子機序と薬物療法による脳保護の可能性2004

    • 著者名/発表者名
      内野博之, 芝崎 太, 石井脩夫
    • 雑誌名

      Life support and Anesthesia 11

      ページ: 1-18

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 虚血による神経細胞死とカルシニューリン、シクロフィリン2004

    • 著者名/発表者名
      内野博之, 芝崎 太, 石井脩夫
    • 雑誌名

      Biotherapy 18

      ページ: 115-127

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] ミトコンドリア膜透過性に対するシクロポリンの作用2004

    • 著者名/発表者名
      芝崎 太, 内野博之
    • 雑誌名

      医薬ジャーナル 40

      ページ: 172-177

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] ミトコンドリア膜透過性に対するシクロポリンの作用。特集:シクロスポリンの作用〜解明された多様性〜2004

    • 著者名/発表者名
      芝崎 太, 内野博之
    • 雑誌名

      医薬ジャーナル特集号

      ページ: 30-35

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 特集「病態とアポトーシス」虚血による神経細胞死とカルシウム・カルシニューリン2004

    • 著者名/発表者名
      芝崎 太, 内野博之
    • 雑誌名

      Biotherapy 18

      ページ: 23-26

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 「脳を守るための戦略」虚血性神経細胞死の分子機序と薬物療法による脳保護の可能性2004

    • 著者名/発表者名
      内野博之, 芝崎 太, 石井脩夫
    • 雑誌名

      Lisa 11

      ページ: 114-117

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2018-03-28  

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