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配座制御に基づく分子設計:ユビキチン/プロテアソーム系を標的とする制がん剤の創製

研究課題

研究課題/領域番号 16023205
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関北海道大学

研究代表者

周東 智  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (70241346)

研究期間 (年度) 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2004年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
キーワードユビキチン / ベラクトシン / シクロプロパン / プロテアソーム / 配座制御 / シクロプロパンアミノ酸 / 分子設計
研究概要

がん細胞の分裂あるいは転移には、ユビキチン/プロテアソーム系によりp53等様々なタンパク質が細胞周期に依存的して効果的に分解されることが必須であることから、同系は新しい制がん剤分子標的と考えることができる。本研究は、最近日本で見い出されたプロテアソーム阻害剤ベラクトシンAの構造をもとに、三次元構造を重視した構造-活性相関の検討を通して高活性なプロテアソーム阻害剤を創製し、最終的には臨床利用念頭に、制がん剤としての基礎的な性質を明らかにすることを目的とする。
ベラクトシンAの構造上の中央に位置して根幹を成し、分子全体の三次元構造を規定しているシクロプロパンアミノ酸部が活性に重要と考え、この部分を変換した誘導体を種々設計した。本年度研究において、目的物合成の鍵となる、光学活性なシクロプロパンアミノ酸類の合成法の確立に成功した。先ず、入手用意な光学活性エピクロロヒドリンより、シクロプロパン骨格を構築した。シクロプロパン側鎖上のD-及びL-型アミノ酸構造の構築が課題であったが、スルフィニルイミン型基質に対するCH_2=CHMgBrの立体選択的付加反応を見出し解決した。本法により、スルフィニル部が(R)-及び(S)-型の基質を使い分けることで、D-及びL-型アミノ酸構造の立体選択的構築が可能となり、目的のシクロプロパンアミノ酸の合成法が確立した。

報告書

(1件)
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2004 その他

すべて 雑誌論文 (9件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Conformational and intramolecular studies of the protonation of Adenophostin analogues lacking the Adenine moiety.2004

    • 著者名/発表者名
      H.Dozol, et al.
    • 雑誌名

      Biochim.Biophys.Acta-General Subjects 1671

      ページ: 1-8

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] The first 1,4-chelation-controlled nucleophilic addition to aldehydes with high stereoselectivity. A systematic study of stereoselectivity in the addition reaction of carbon nucleophiles to cis-substituted cyclopropanecarbaldehydes.2004

    • 著者名/発表者名
      Y.Kazuta, et al.
    • 雑誌名

      Tetrahedron 60

      ページ: 6689-6703

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Oligodeoxynucleotides having a loop consisting of 3'-deoxy-4'-C-(2-hydroxyethyl) thymidines form stable hairpins.2004

    • 著者名/発表者名
      Y.Yamamoto, et al.
    • 雑誌名

      Biochemistry 43

      ページ: 8690-8699

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] An efficient synthesis of β-C glycosides baed on the conformational restriction strategy : Lewis acid-promoted silane reduction of the anomeric position with complete stereoselectivity.2004

    • 著者名/発表者名
      M.Terauchi, et al.
    • 雑誌名

      Org.Lett. 6

      ページ: 3751-3754

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Highly stereoselective Grignard addition to cis-substituted C-cyclopropylaldonitrones. The bisected s-trans transition state can be stabilized effectively by the Lewis acid-coordination.2004

    • 著者名/発表者名
      Y.Kazuta, et al.
    • 雑誌名

      J.Org.Chem. 69

      ページ: 9143-9150

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Stable hairpins having a loop consisting of 3'-deoxy-4'-C-(2-hydroxyethyl) thymidines.2004

    • 著者名/発表者名
      S.Shuto, et al.
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Res.Supplement. 48

      ページ: 67-68

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Chemistry of cyclic ADP-ribose and its analogs.2004

    • 著者名/発表者名
      S.Shuto, et al.
    • 雑誌名

      Curr.Med.Chem. 11

      ページ: 827-845

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Synthesis of 5'-methylenearisteromycin and its 2-fluoro congener with potent antimalarial activity due to inhibition of the parasite S-sdenosylhomocysteine hydrolase.

    • 著者名/発表者名
      C.Takagi, et al.
    • 雑誌名

      Org.Biomol.Chem. (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Synthesis of 4,8-anhydro-D-glycero-D-ido-nonanitol 1,6,7-trisphosphate as a novel IP_3 receptor ligand using a stereoselective radical cyclization reaction based on a conformational restriction strategy.

    • 著者名/発表者名
      M.Terauchi, et al.
    • 雑誌名

      Tetrahedron (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [図書] オングストロムの分子設計 ナノバイオエンジニアリング,化学フロンティア(杉本直己 編)2004

    • 著者名/発表者名
      周東 智
    • 総ページ数
      13
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2018-03-28  

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