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新しい医薬資源からの抗がん性物質の探索と分子標的の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16023212
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東北大学

研究代表者

大泉 康  東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00006355)

研究分担者 山國 徹  東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (30333793)
齊藤 真也  東北大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (80271849)
李 玉山  東北大学, 大学院・薬学研究科, 教務職員 (50344685)
研究期間 (年度) 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
2004年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワード抗がん剤 / アポトーシス / 薬用植物成分 / 放線菌由来化合物 / 真菌由来化合物 / Akt / 血管新生阻害 / 細胞骨格
研究概要

本研究では、抗がん剤のリード化合物の発見およびその血管新生阻害機構やアポトーシスの誘導機構解明を目的として、血管新生阻害物質や天然由来のアポトーシス誘導物質の探索およびその作用機序の解明を行なった。今回、抗腫瘍活性を持つアカネ科植物由来のRA-VIIについてウシ大動脈内皮細胞を用いて、血管新生に対する作用を検討した。その結果、RA-VIIは3nMで細胞数が減少しBrdUによるDNA合成の検討から3nMでDNA合成抑制されていることが判った。また、この濃度で細胞毒性を示し、DAPI染色ではRA-VIIがアポトーシスを誘導することが判明した。さらに、RA-VIIによってwound migration assayによる細胞遊走能は1nMから抑制され、type I collagen gelを用いた管腔形成は30nMで有意に阻害された。また、アクチンストレスファイバーの観察から薬物処置によりストレスファイバーの形成が減少することが明らかとなった。本天然物がウシ大動脈内皮細胞の増殖、遊走、管腔形成を3nMの極めて低濃度で抑制し、血管新生抑制作用を示すことを発見した。また、ラット褐色細胞腫由来細胞PC12Dにおいて、アンキリンリピート蛋白質V-1がF-アクチンからのアクチン分子の脱重合を促進するCapZと結合し、その活性を阻害することを見い出した。一方、真菌由来化合物のIC101のアポトーシス誘導作用についてさらに詳細に検討した結果、IC101はHSP90のATP作用部位への作用により、HSP90のリン酸化作用が阻害され、このHSP90の機能抑制に起因するAktの脱リン酸化がアポトーシスを誘導することが判明した。したがって、これらの天然薬物は新たな分子標的治療薬の有望なリード化合物およびアポトーシスや細胞増殖抑制の分子機構解明ための有用な薬理学的ツールとなることが期待される。

報告書

(1件)
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2004

すべて 雑誌論文 (4件)

  • [雑誌論文] RA-VII, a cyclic depsipeptide, changes the conformational structure of actin to cause G_2 arrest by the inhibition of cytokinesis.2004

    • 著者名/発表者名
      H.Fujiwara et al.
    • 雑誌名

      Cancer Letters 209

      ページ: 223-229

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] IC101 induces apoptosis by akt dephosphorylation via an inhibition of heat shock protein 90-ATP binding activity accompanied by preventing the interaction with akt in L1210 cells.2004

    • 著者名/発表者名
      H.Fujiwara et al.
    • 雑誌名

      Pharmacology and Experimental Therapeutics 310

      ページ: 1288-1295

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] α-Mangostin induces Ca^<2+>-ATPase-dependent apoptosis via mitochondrial pathway in PC12 cells.2004

    • 著者名/発表者名
      A.Sato et al.
    • 雑誌名

      Pharmacological Sciences 95

      ページ: 33-40

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] γ-Mangostin inhibits IκB kinase activity and decreases lipopolysaccharide-induced cycloolxygenase-2 gene expression_in_C6 rat glioma cells.2004

    • 著者名/発表者名
      K.Nakatani et al.
    • 雑誌名

      Molecular Pharmacology 66

      ページ: 667-674

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2018-03-28  

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