| 研究課題/領域番号 |
16023219
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
楠原 洋之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 講師 (00302612)
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| 研究分担者 |
杉山 雄一 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80090471)
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| 研究期間 (年度) |
2004
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| 研究課題ステータス |
完了 (2004年度)
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| 配分額 *注記 |
4,200千円 (直接経費: 4,200千円)
2004年度: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円)
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| キーワード | 尿細管分泌 / 薬物間相互作用 / ABCトランスポーター / 小腸上皮細胞 / 排出輸送 |
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| 研究概要 |
抗癌剤のテーラーメード医療確立に貢献するため、抗癌剤の体内動態の支配要因となる薬物トランスポーター(MRP4、BCRP)に焦点を当て、methtrexate(MTX)とNSAIDの薬物間相互作用、ならびにBCRPによる消化管における異物排泄に焦点を当て研究を行った。NSAIDsの代謝物(グルクロン酸抱合体)により、MRP4によるMTXの輸送は阻害され、NSAIDsの代謝物によるとの相互作用が生じる可能性が示唆された。マウスin vivoで尿排泄を測定したところ、MTXは糸球体ろ過のほか、尿細管分泌を受ける。MRP4欠損マウスでは、MTXの尿中排泄クリアランスの低下ならびに腎組織中濃度の上昇は見られず、腎排泄におけるMRP4の関与を示すことはできなかった。マウス腎ではBCRPが発現していることから、MTXとNSAIDsとの相互作用をin vivoで実証することが困難であることが明らかとなった。消化管におけるBCRPによる異物排泄をPhIPとirinotecanを用いて解析した。BCRPは消化管の回腸部で発現が高いことを見出した。消化管内で生成したBCRPの機能評価に用いた4-methylumbelliferone硫酸抱合体、グルクロン酸抱合体の排出はBCRP欠損マウスで低下するものの、他のBCRP基質については野生型と同定度であり、BCRPの異物排泄能力は高くないことが示唆された。BCRP欠損マウスでは経口投与後のirinotecanは血中からの消失が野生型に比較して遅延することから、BCRPは消化管ではなく、肝胆系輸送に関与していることが推測される。
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