| 研究概要 |
造血器腫瘍や固形癌などの悪性腫瘍の発生およびその病態には、サイトカインシステムの異常が密接に関与している。多くの白血病細胞で、サイトカインレセプターや細胞内シグナル伝達分子である活性型FLT3(ITD-FLT3)およびSTAT3/STAT5が恒常的に活性化していることが知られてる。我々は以前ITD-FLT3に対する特異的阻害剤をスクリーニングしてGTP14564を得た(Murata et al.,J.Biol.Chem.,2003)。本研究計画ではSTAT5およびSTAT3の特異的阻害剤を同定するために低分子化合物ライブラリーをスクリーニングした。
STAT3の特異的阻害剤に関しては、IL-6依存性M1細胞分化/アポトーシスの抑制を一次スクリーニングとして利用し、現在までにITD-FLT3特異的阻害剤をスクリーニングするときに中外製薬から供与された5万種の化合物のなかから数十のヒットを得ている。このスクリーニングは細胞死を阻害することにより増殖する細胞を指標に行うため、バックグラウンドが低くヒット数も少なかったので有効な方法であった。2次スクリーニングとして磁気共鳴表面プラスモンセンサーを利用し、STAT3に直接結合する化合物を選別するアッセイ系を確立した。
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