細胞死シグナルによる細胞運命決定機構の遺伝学的解析

• 研究課題/領域番号: 16026210
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三浦 正幸 東京大学, 大学院・薬学系研究所, 教授 (50202338)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円); 2005年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円); 2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: カスパーゼ / ショウジョウバエ / 細胞分化 / 遺伝学 / 外感覚器 / 細胞死 / 発生 / 神経発生

研究概要

カスパーゼ活性化因子Dapaf-1変異体ではショウジョウバエ小楯板の剛毛増加が観察されることからこの領域でカスパーゼの活性化が起こっていて、剛毛の発生に関与することが考えられた。そこで、Scabrous-Gal4を用いて剛毛前駆細胞でSCAT3を発現させたところ、翅成虫原基でのScabrous陽性細胞クラスターで弱いながらカスパーゼの活性化が検出された。翅成虫原基における死細胞をTUNEL法で観察するとScabrous陽性細胞クラスターには殆どシグナルが観察されず、Scabrous陽性細胞クラスター内でのカスパーゼ活性化は細胞死以外の機能を持つことが予想された。Dapaf-1変異体では感覚器前駆細胞数の増加が観察され、カスパーゼが細胞運命決定に関与する分子を基質として切断し、感覚器前駆細胞運命に関与するシグナルを発することが予想される。この基質の同定のために、カスパーゼを阻害した際の神経系細胞系譜の変化(剛毛の増加)を促進または抑圧するような染色体領域の探索(ドミナントモディファイアースクリーニング)を行った。スクリーニングの結果カスパーゼの基質が遺伝学的に同定された。ほ乳類GSK3βホモログであるShaggyはWinglessシグナルを介して剛毛の発生を制御している。そのアイソフォームSgg46がカスパーゼによって切断・活性化することにより、外感覚器前駆細胞の数の調節に関与することが示された。カスパーゼは基質特異性の高いエンドペプチダーゼであり、活性化の度合いによって細胞死以外のシグナルを伝える分子の活性調節を行うことで、様々な生理機能に関わることが考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Role of 14-3-3γ in FE65-dependent gene transactivation mediated by the APP cytoplasmic fragment. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sumioka, A., Nagaishi, S., Yoshida, T., Lin, A., Miura, M., Suzuki, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 42364-42374
• [雑誌論文] Gain-of-function screen identifies a role of the Sec61α translocon in Drosophila postmitotic neurotoxicity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanuka, H., Hiratou, T., Igaki, T., Kanda, H., Kuranaga, E., Sawamoto, K., Aigaki, T., Okano., H., Miura, M.
  • 雑誌名: BBA 1726 ページ: 225-237
• [雑誌論文] Drosophila caspase transduces Shaggy/GSK-3β kinase activity in neural precuorsor development. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kanuka, H., Kuranaga, E., Takemoto, K., Hiratou, T., Okano, H., Miura, M.
  • 雑誌名: EMBO J. 24 ページ: 3793-3806
• [雑誌論文] Bax-like protein Drob-1 protects neurons from expanded polyglutamine-induced toxicity in Drosophila. (2005)
  • 著者名/発表者名: Senoo-Matsuda, N., Igaki, T., Miura, M.
  • 雑誌名: EMBO J. 24 ページ: 2700-2713
• [雑誌論文] Targeted expression of anti-apoptotic protein p35 in oligodendrocytes reduces delayed demyelination and functional impairment after spinal cord injury. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tamura, M., Nakamura, M., Ogawa, Y., Toyama, Y., Miura, M., Okano, H.
  • 雑誌名: Glia 51 ページ: 312-321
• [雑誌論文] Isolation of gene sets affected specifically by polyglutamine expression : implication of the TOR signaling pathway in neurodegeneraton. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nelson, B., Nishimura, S., Kanuka, H., Kuranaga, E., Inoue, M., Hori, G., Nakahara, H., Miura, M.
  • 雑誌名: Cell Death Diff. 12 ページ: 1115-1123
• [雑誌論文] A novel function of neuronal PAS domain protein 1 (NPAS1) in erythropoietin expression in neuronal cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, S., Hamada, S., Kakinuma, Y., Yagi, T., Miura, M.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 79 ページ: 451-458
• [雑誌論文] Neurotoxic effects of lipopolysaccharide on nigral dopaminergic neurons are mediated by microglial activation, interleukin-1β and expression of caspase-11 in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Arai, H., Furuya, T., Yasuda, T., Miura, M., Mizuno, Y., Mochizuki, H.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 51647-51653
• [雑誌論文] A mechanism of impaired mobility of oligodendrocyte progenitor cells by tenascin C through modification of Wnt signaling. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma, Y., Saitoh, F., Osawa, S., Miura, M.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 568 ページ: 60-64
• [雑誌論文] A sulfatase regulating the migratory potency of oligodendrocyte progenitor cells through tyrosine phosphorylation of β-catenin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma, Y., Saitoh, F., Ohsawa, S., Furuichi, T., Miura, M.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res. 77 ページ: 653-661
• [雑誌論文] Genetic analysis for JNK-mediated apoptosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuranaga, E., Miura, M.
  • 雑誌名: Acta.Histochem.Cytochem. 37 ページ: 223-226
  • NAID: 110003144383
• [雑誌論文] Regulatory roles of JNK in programmed cell death. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanda, H., Miura, M.
  • 雑誌名: J.Biochem. 136 ページ: 1-6
  • NAID: 10016200490