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RBファミリータンパク質のリン酸化と分解を介した細胞周期制御機構

研究課題

研究課題/領域番号 16026214
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関浜松医科大学

研究代表者

北川 雅敏  浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)

研究分担者 内田 千晴  浜松医科大学, 医学部, 助手 (60223567)
北川 恭子  浜松医科大学, 医学部, 助手 (20299605)
小田 敏明  浜松医科大学, 医学部, 助教授 (90126805)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
4,500千円 (直接経費: 4,500千円)
2005年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
2004年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
キーワード細胞周期 / ユビキチン / p53 / 発がん / RBタンパク質 / ユビキチンリガーゼ / プロテアソーム / p27Kip1
研究概要

[目的]細胞周期のG1期において、RBタンパク質はE2Fをはじめ、多くの転写因子や分化調節因子と結合し、それらの標的遺伝子の発現を制御していると考えられている。これまでの研究からサイクリンCDKによるRBタンパク質のリン酸化がRBタンパク質の転写因子との結合活性消失(変化)を引き起こし、それがRB活性の主な制御機構であると考えられてきた。本研究ではRBタンパク質およびRBファミリータンパク質(p107やp130)の分解機構とその調節機構を明らかにする。
[研究成果]我々はプロテアソーム阻害剤により蓄積することからRBタンパク質がユビキチンプロテアソーム系により分解されること。Mdm2がRBタンパク質のユビキチン化と分解を促進することを昨年までの研究で見いだしている。加えて、Flat formationアッセイによりMdm2によりRBタンパク質の機能が抑制されること。ヒトの肺癌検体でMdm2の発現とRBタンパク質の量が逆相関することも見いだした。本年度は、Mdm2のsiRNAによるノックダウンによりRBタンパク質が蓄積し、細胞周期のG1/S進行が抑制されることを見いだした。また、Mdm2ノックアウトMEFでもRBタンパク質は蓄積している一方、Mdm2阻害活性を持つARFノックアウトMEFではRBタンパク質は減少していた。以上よりRBタンパク質はMdm2をユビキチンリガーゼとしたユビキチン-プロテアソーム系を介した分解による量的制御も受けていることが強く示唆された。

報告書

(2件)
  • 2005 実績報告書
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2006 2005 2004

すべて 雑誌論文 (13件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Ubiquitin-dependent degradation of adenovirus E1A protein is inhibited by BS69.2006

    • 著者名/発表者名
      Isobe, T. et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 339

      ページ: 367-374

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Mdm2-mediated pRB downregulation is involved in carcinogenesis in a p53-independent manner.2006

    • 著者名/発表者名
      Miwa, S. et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 340

      ページ: 54-61

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Immunohistochemical and genetic features of gastric and the metastatic liver GISTs, sequential analyses.2006

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi, H. et al.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 97

      ページ: 127-132

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] The FWD1/β-TrCP-mediated degra-dation pathway establishes a turning off switch of a Cdc42 guanine nucleotide exchange factor, FGD1.2005

    • 著者名/発表者名
      Makio Hayakawa et al.
    • 雑誌名

      Genes to Cells 10

      ページ: 241-251

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Enhanced Mdm2 activity inhibits pRB function via ubiquitin-dependent degradation.2005

    • 著者名/発表者名
      Chiharu Uchida et al.
    • 雑誌名

      EMBO J. 24

      ページ: 160-169

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Cell cycle-dependent regulation of the human aurora B promoter.2004

    • 著者名/発表者名
      Masashi Kimura et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 316

      ページ: 930-936

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Treatment with anti-TGF-β antibody ameliorates chronic progressive nephritis by inhibiting Smad/TGF-β signaling.2004

    • 著者名/発表者名
      Hirotaka Fukasawa et al.
    • 雑誌名

      Kidney Int. 65・1

      ページ: 63-74

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Contribution of the constitutive and inducible degradation of Smad3 by the ubiquitin-proteasome pathway to transforming growth factor-β signaling.2004

    • 著者名/発表者名
      Yasumichi Inoue et al.
    • 雑誌名

      J.Interferon & Cytokine Research 24

      ページ: 43-54

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Down-regulation of Smad7 expression by ubiquitin-dependent degradation contributes to renal fibrosis in obstructive nephropathy in mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Hirotaka Fukasawa et al.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA 101・23

      ページ: 8687-8692

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Molecular clearance of ataxin-3 is regulated by a mammalian E4.2004

    • 著者名/発表者名
      Masaki Matsumoto et al.
    • 雑誌名

      EMBO J 23

      ページ: 659-669

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Skp2-mediated degradation of p27 regulates progression into Mitosis.2004

    • 著者名/発表者名
      Keiko Nakayama et al.
    • 雑誌名

      Dev.Cell 6

      ページ: 661-672

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Cellular FLIP inhibits β-catenin ubiquitylation and enhances Wnt signaling2004

    • 著者名/発表者名
      Mikihiko Naito et al.
    • 雑誌名

      Mol.Cell.Biol 24

      ページ: 8418-8427

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression of cytochrome P450 in tumor tissues and its association with cancer development.2004

    • 著者名/発表者名
      Tomohiro Oyama et al.
    • 雑誌名

      Frontier in Bioscience 9

      ページ: 1967-1976

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [図書] キーワードで理解する細胞周期イラストマップ(中山敬一編)2005

    • 著者名/発表者名
      北川雅敏(分担執筆)
    • 総ページ数
      190
    • 出版者
      羊土社
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [図書] キーワードで理解する細胞周期イラストマップ2005

    • 著者名/発表者名
      北川雅敏(編集 中山敬一)
    • 総ページ数
      189
    • 出版者
      羊土社
    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2018-03-28  

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