| 研究概要 |
p53転写制御因子ファミリー(p53,p73,p63)は多彩な機能を有している.p53が代表的な癌抑制遺伝子であるのに対し,p63は,外胚葉性器官の発生や分化に,またp73は神経系の発生,炎症,アレルギーに関与していることが明らかになっている.我々もこれまでにp63およびp73がNotchシグナルを活性化できること,またp73がIL-4シグナルを介してT細胞の分化に関与していることを明らかにしてきた.本研究ではこれらの知見をさらに押し進め,p53ファミリーがどのような機構で増殖,分化,アポトーシスに関与しているかを明らかにすることを目標とし,以下の成果をあげた.
1)p73,p63に特異的な標的遺伝子としてpigment epithelium derived factor(PEDF)を同定した。PEDF遺伝子のプロモーターにはp73,p63に特異的な応答性配列が認められ,PEDFの発現はp73またはp63によって誘導されたが,p53では誘導されなかった.また,p73を強制発現させたヒト大腸癌細胞株の培養上清を骨由来細胞に添加したところ,細胞の分化を誘導した.この効果はPEDFに対する中和抗体によって阻害されたことより,PEDFがp73,p63の下流で細胞分化に関わっていることが示唆された。
2)p73,p63に特異的な標的遺伝子として細胞膜raftの主要構成分子をコードするflotillin-2を同定した.flotillin-2遺伝子のプロモーターにはp73,p63に特異的な応答性配列が認められた.さらに,p63を強発現させた細胞ではIL-6のシグナル経路が活性化しており,その効果はflotillin-2のsiRNAによって阻害された.以上の結果はp63あるいはp73がflotillin-2の発現調節を介して,細胞分化,炎症に関わっていることを示唆している.
3)ゲノムデータベースからのp53ファミリーに特異的な結合配列を抽出し,その近傍の遺伝子を解析した.その結果vitamin D receptor遺伝子など,p53ファミリーの機能を媒介し直接実行する標的遺伝子を同定した.
|
