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細胞周期におけるBRCA1-BARD1ユビキチンリガーゼ活性の調節機構

研究課題

研究課題/領域番号 16026243
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関聖マリアンナ医科大学

研究代表者

太田 智彦  聖マリアンナ医科大学, 医学部, 助教授 (60233136)

研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,700千円 (直接経費: 3,700千円)
2005年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワードBRCA1 / BARD1 / 家族性乳癌 / ユビキンリガーゼ / CDK2 / RINGフィンガー / ユビキチンリガーゼ / 変異
研究概要

平成16年度の研究にて研究者はBRCA1-BARD1のユビキチンリガーゼ活性がCDK2-CyclinA/Eによって抑制されることを発見し、CDK2-BRCA1-NPM経路が乳癌抑制機能上、重要な役割を果たしている可能性を示した。17年度はDNA傷害後、後期にBRCA1の蛋白質発現量が抑制されるが、これにHERC2という蛋白質が関与している可能性が示された。CDK2を過剰発現させた細胞をプロテアソームインヒビターであるMG132にて処理し、BRCA1に結合する蛋白質をLC/MS/MS質量分析計を用いてスクリーニングしてHERC2を同定した。HERC2はC末端にHECTドメインを有することからユビキチンリガーゼ活性を持つと予測されているが、蛋白質の機能解析はこれまでに報告されていない。HERC2のcDNAをクローニングし、そのHECTドメインを有するC末端を過剃発現させたところ、内因性および過剰発現させたBRCA1の細胞内半減期が短縮し、BRCA1のユビキチンリガーゼ活性が阻害された。逆にsiRNAによるHERC2のノックダウンによってBRCA1蛋白質は安定化した。また、HERC2 C末端の過剰発現によって内因性BRCA1は核外に移行した。おもしろいことにUV照射により、内因性のHERC2が著明に誘導され、この時期に一致してBRCA1の発現が抑制された。さらにこのBRCA1の発現抑制はsiRNAによるHERC2のノックダウンによって阻害された。これらの結果は現在投稿中である。

報告書

(2件)
  • 2005 実績報告書
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2006 2005 2004

すべて 雑誌論文 (8件)

  • [雑誌論文] A truncated splice bariant of human BARD1 that lacks the RING finger and ankyrin repeat.2006

    • 著者名/発表者名
      Makiko Tsuzuki
    • 雑誌名

      Cancer Lett. 233(1)

      ページ: 108-116

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] A FancD2-Monoubiquitin Fusion Reveals Hidden Functions of Fanconi Anemia Core Complex in DNA Repair.2005

    • 著者名/発表者名
      Matsushita N
    • 雑誌名

      Mol.Cell 19(6)

      ページ: 841-847

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Down-regulation of BRCA1-BARD1 ubiquitin ligase by CDK2.2005

    • 著者名/発表者名
      Ryosuke Hayami
    • 雑誌名

      Cancer Res. 65(1)

      ページ: 6-10

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] A truncated splice bariant of human BARD1 that lacks the RING finger and ankyrin repeat.2005

    • 著者名/発表者名
      Makiko Tsuzuki
    • 雑誌名

      Cancer Lett. in press

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Nucleophosmin/B23 is a candidate substrate for the BRCA1-BARD1 ubiquitin ligase.2004

    • 著者名/発表者名
      Ko Sato
    • 雑誌名

      J.Biol Chem. 279(30)

      ページ: 30919-30922

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Targeted ubiquitination of CDT1 by the DDB1-CUL4A-ROC1 ligase in response to DNA damage.2004

    • 著者名/発表者名
      Jian Hu
    • 雑誌名

      Nat.Cell.Biol. 6(10)

      ページ: 1003-1009

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 乳がん抑制遺伝子BRCA12004

    • 著者名/発表者名
      太田智彦
    • 雑誌名

      現代医療 36(4)

      ページ: 167-172

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] BRCA1ユビキチンリガーゼと乳癌2004

    • 著者名/発表者名
      太田智彦
    • 雑誌名

      医学のあゆみ 211(1)

      ページ: 49-53

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2018-03-28  

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