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ASK1-p38MAPキナーゼ系を介する免疫監視シグナル伝達機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16043215
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

松沢 厚  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (80345256)

研究分担者 一條 秀憲  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (00242206)
研究期間 (年度) 2004
研究課題ステータス 完了 (2004年度)
配分額 *注記
4,900千円 (直接経費: 4,900千円)
2004年度: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円)
キーワード免疫学 / 感染症 / シグナル伝達
研究概要

我々はASK1欠損マウスを用いて、哺乳動物の免疫監視システムにおけるASK1-p38MAPキナーゼ系の役割について解析を行った。今年度の実績として、以下の点が挙げられる。1)マクロファージ系細胞で、ASK1はTLR4リガンドのLPS(lipopolysaccharide)によって強く活性化され、TLR2リガンドであるPGN(peptidoglycan)や他のリガンド刺激ではほとんど活性化されないことを見出した。2)ASK1欠損マウス由来の樹状細胞や脾細胞では、LPS誘導のサイトカイン産生及びp38の活性化が特異的に抑制されていた。一方、PGNよるp38の活性化は、ほぼ正常であり、ASK1-p38経路はTLR4に特異性が高いと考えられた。3)その活性化メカニズムを検討したところ、PGN刺激などと比較して、LPSによるASK1及びp38の活性化は、各種抗酸化剤によって著しく抑制された。4)TLRシグナルにとって重要なアダプター分子であるTRAF6がASK1とLPS刺激依存的に結合し、この結合も抗酸化剤で抑制された。5)マクロファージ系細胞でのLPS特異的な活性酸素産生を高感度蛍光検出試薬により確認した。6)LPS誘導のIL-6などのサイトカイン産生を各種抗酸化剤は有意に抑制した。以上により、LPS特異的な活性酸素産生を介したTRAF6-ASK1複合体形成によって、TLR4下流でASK1-p38経路が特異的に活性化されることが明らかとなった。本結果は、TLR4下流の選択的シグナル伝達機構のMAPKKKレベルでの存在、また、免疫応答シグナル伝達分子としての活性酸素の役割を示した点で重要である。さらに最近、ASK1欠損樹状細胞での異物貪食能や抗原提示能の低下が見出されており、ASK1が自然免疫を介して獲得免疫系の制御に関与する可能性も示唆されている。

報告書

(1件)
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (5件)

  • [雑誌論文] Amyloid β induces neuronal cell death through ROS-mediated ASK1 activation.2005

    • 著者名/発表者名
      Kadowaki, H. et al.
    • 雑誌名

      Cell Death Differ. 12

      ページ: 19-24

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Involvement of ASK1 in Ca^<2+>-induced p38 MAP kinase activation.2004

    • 著者名/発表者名
      Takeda, K. et al.
    • 雑誌名

      EMBO rep. 5

      ページ: 161-166

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Cardiac-specific disruption of the c-raf-1 gene induces cardiac dysfunction and apoptosis.2004

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi, O. et al.
    • 雑誌名

      J.Clin.Invest. 114

      ページ: 937-943

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Functions of MAP Kinase cascades : The ASK1-MAP Kinase cascades in mammalian stress response.2004

    • 著者名/発表者名
      Matsukawa, J. et al.
    • 雑誌名

      J.Biochem. 136

      ページ: 261-265

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibition of Mammalian Target of Rapamycin Activates Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 Signaling by Suppressing Protein Phosphatase 5 Activity.2004

    • 著者名/発表者名
      Huang, S. et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 279

      ページ: 36490-36496

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2018-03-28  

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