成熟脳におけるシナプス維持と記憶の形成-δ2グルタミン酸受容体を介する新しい機構

• 研究課題/領域番号: 16200024
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経科学一般
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 柚崎 通介 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40365226)
• 研究分担者: 飯島 崇利 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (90383702) ; 松田 信爾 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (60321816)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 49,790千円 (直接経費: 38,300千円、間接経費: 11,490千円); 2006年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2005年度: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2004年度: 21,970千円 (直接経費: 16,900千円、間接経費: 5,070千円)
• キーワード: グルタミン酸受容体 / シナプス形成 / 小脳 / プルキンエ細胞 / 可塑性 / トランスジェニックマウス

研究概要

神経伝達物質であるグルタミン酸は、シナプス形成や記憶学習、さらには神経細胞死などの多彩な機能に関与する。δ2受容体は、小脳平行線維がプルキンエ細胞と形成するシナプス後膜に特異的に発現しており、このシナプスにおける可塑性過程である長期抑圧現象(LTD)を制御する。しかし、δ2受容体のリガンドが不明であるために、δ2受容体を介する信号伝達経路の解明は遅れている。これまでの研究により、グルタミン酸受容体ファミリーにおいて進化的にも完全に保存されているリガンド結合コンセンサス部位に変異を加えても、δ2受容体の小脳における機能(協調運動・平行線維シナプス形成・シナプス可塑性)が保たれることを見出した(EMBO Rep,2005)。一方、δ2受容体には、他のグルタミン酸受容体においてチャネルを構成するアミノ酸残基が高度に保存されているが、チャネル機能を持っているかどうかは明らかでなかった。そこで、チャネルポア部分のアミノ酸残基を変異させることにより、チャネルのCa^<2+>イオン透過性やイオン透過性全般を消失した変異δ2受容体を発現するトランスジェニックマウスやウイルスベクターを作成した。驚くべき事に、これらの変異δ2受容体は正常δ2受容体と全く同じ機能を有することから、δ2受容体は、「イオンチャネル型グルタミン酸受容体」に属するものの、チャネルとして働かないことが明らかになった(J Physiol,2007)。一方、δ2受容体の細胞内ドメインの最C末端部分を欠損させるとその機能を失うことから、δ2受容体はC末端部分に結合するタンパク質を介してシグナル伝達を行う「代謝型活性」を持つことが示唆された(Eur J Neurosci,in press)。

研究成果

• [雑誌論文] Ca^<2+> permeability of the channel pore is not essential for the δ2 glutamate receptor to regulate synaptic plasticity and motor coordination. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kakegawa, W., Miyazaki, T., Hirai, H., Motohashi, J., Mishina, M., Watanabe, M., Yuzaki, M.
  • 雑誌名: Journal of Physiology (London) 579・3 ページ: 729-735
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization of a transneuronal cytokine family Cbln-Regulation of secretion by heteromeric assembly. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iijima, I., Miura, E., Watanabe, M., Yuzaki, M.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 25・4 ページ: 1049-1057
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The extreme C-terminus of GluRdelta2 is essential for induction of long-term depression in cerebellar slices. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kohda, K., Kakegawa, W., Matsuda, S., Nakagami, R., Kakiya, N., Yuzaki, M.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 25・5 ページ: 1357-1362
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ho15J-a new hotfoot allele in a hot spot in the gene encoding the delta2 glutamate receptor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, J., Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • 雑誌名: Brain Research 1140 ページ: 153-160
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The Lurcher mouse : fresh insights from an old mutant. (2007)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, J., Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • 雑誌名: Brain Research 1140 ページ: 4-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ca^<2+> permeability of the channel pore is not essential for the delta2 glutamate receptor to regulate synaptic plasticity and motor coordination. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kakegawa, W. et al.
  • 雑誌名: Journal of Physiology (London) 579-3 ページ: 729-735
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characterization of a transneuronal cytokine family Cbln-Regulation of secretion by heteromeric assembly. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iijima, I. et al.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 25-4 ページ: 1049-1057
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The extreme C-terminus of GluRdelta2 is essential for induction of long-term depression in cerebellar slices. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kohda, K. et al.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 25-5 ページ: 1357-1362
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ho15J-a new hotfoot allele in a hot spot in the gene encoding the delta2 glutamate receptor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, J. et al.
  • 雑誌名: Brain Research 1140 ページ: 153-160
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The Lurcher mouse : Fresh insights from an old mutant The Lurcher mouse : Fresh insights from an old mutant (2007)
  • 著者名/発表者名: Vogel, M.W., et al.
  • 雑誌名: Brain Research 1140 ページ: 4-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ca^2^+ permeability of the channel pore is not essenntial for the δ2 glutamate receptor to regulate synaptic plasticity and motor coordination. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kakegawa, W., Miyazaki, T., Hirai, H., motohashi, J, Mishina, M., Watanabe, M., Yuzaki,M.
  • 雑誌名: Jurnal of Pgysiology(London) 579・3 ページ: 729-35
• [雑誌論文] Characterization of a transneuronal cytokine family Cbln-Regulation of secretion by heteromeric assembly. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iijima, I., Miura, E., Watanabe, M., Yuzaki,M.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 25・4 ページ: 1049-57
• [雑誌論文] Distinct expression of Cbln family mRNAs in developing and adult mouse brains. (2006)
  • 著者名/発表者名: Miura, E., Iijima, T., Yuzaki, M., Watanabe, M.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 24・3 ページ: 750-760
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ERK 1/2 but not p38 MAP kinase is essential for the long-term depression in mouse cerebellar slices (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito-Ishida, A., Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 24・6 ページ: 1617-1622
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization of the delta2 glutamate receptpor-binding protein delphilin : splicing variants with differential palmitoylation and an additional PDZ domain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, K., Matsuda, S., Gladding, C.M., Yuzaki, M.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 281・35 ページ: 25577-25587
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A new moitf necessary and sufficient for stable localization of the delta2 glutamate receptors at postsynaptic spines. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, S., Matsuda, K., Yuzaki, M.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 281・25 ページ: 17501-17509
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Distinct expression of Cbln family mRNAs in developing and adult mouse brains. (2006)
  • 著者名/発表者名: Miura, E et al.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience, 24-3 ページ: 750-760
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] ERK 1/2 but not p38 MAP kinase is essential for the long-term depression in mouse cerebellar slices. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito-Ishida, A. et al.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience. 24-6 ページ: 1617-1622
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characterization of the delta2 glutamate receptor-binding protein delphilin : splicing variants with differential palmitoylation and an additional PDZ domain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, K et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 281-35 ページ: 25577-25587
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A new moitf necessary and sufficient for stable localization of the delta2 glutamate receptors at postsynaptic spines. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, S. et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 281-25 ページ: 17501-17509
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Distinct expression of Cbln family mRNAs in developing and adult mouse brains. (2006)
  • 著者名/発表者名: Miura, E, Iijima, T., Yuzaki, M., Watanabe.M.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscinece 24・3 ページ: 750-60
• [雑誌論文] Characterization of the delta2 glutamate receptor-binding protein delphilin : splicing variants with differential palmitoylation and an additional PDZ domain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, K., Matsuda, S., Gladding, C.M., Yuzaki,M.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 281・35 ページ: 25577-87
• [雑誌論文] The Lurcher mouse: fresh insights from an old mutant. (2006)
  • 著者名/発表者名: Vogel, M.W., Caston, J., Yuzaki, M., Mariani, J.
  • 雑誌名: Brain Research (in press)
• [雑誌論文] Cbln1 is essential for synaptic integrity and information processing in the cerebellum (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirai, H., Pang, Z., Bao, D., Miyazaki, T., Li, L., Miura, E., Parris, J., Rong, Y., Watanabe, W., Yuzaki, M., Morgan, JI
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 8・11 ページ: 1534-1541
• [雑誌論文] Novel mechanism underlying AMPA receptor trafficking during cerebellar long-term potentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • 雑誌名: Proceeding of the National Academy of Science, U.S.A. 102・49 ページ: 17846-17851
• [雑誌論文] Induction of long-term depression and phosphorylation of the δ2 glutamate receptor by protein kinase C in cerebellar slices (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo, T., Kakegawa, W, Yuzaki, M.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 22・7 ページ: 1817-1820
• [雑誌論文] Rescue of abnormal phenotypes of the delta2 glutamate receptor-null mice by mutant delta2 transgenes (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirai, H., Miyazaki, T., Kakegawa, W., Matsuda, S., Mishina, M., Watanabe, M., Yuzaki, M.
  • 雑誌名: EMBO Reports 6・1 ページ: 90-95
• [雑誌論文] Transgenic rescue for characterizing orphan receptors : a review of δ2 glutamate receptor (2005)
  • 著者名/発表者名: Yuzaki, M.
  • 雑誌名: Transgenic Research 14・2 ページ: 117-121
• [雑誌論文] Rescue of abnormal phenotypes of the delta2 glutamate receptor-null mice by mutant delta2 transgenes (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirai H, Miyazaki T, Kakegawa W, Matsuda S, Mishina M, Watanabe M, Yuzaki M
  • 雑誌名: EMBO Reports 6・1 ページ: 90-95
• [雑誌論文] The C-terminal juxtamembrane region of the δ2 glutamate receptors controls its export from the endoplasmic reticulum (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuda S, Hannen R, Matsuda K, Yamada N, Tubbs T, Yuzaki M.
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 19・7 ページ: 1683-1690
• [雑誌論文] The δ2 glutamate receptor-A key molecule controlling synaptic plasticity and structure in Purkinje cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yuzaki M
  • 雑誌名: Cerebellum 3・2 ページ: 89-93
• [雑誌論文] Transgenic rescue for characterizing orphan receptors : a review of δ2 glutamate receptor
  • 著者名/発表者名: Yuzaki M
  • 雑誌名: Transgenic Research (in press)