アルツハイマー病原因因子APPの細胞内代謝構構の解明と創薬ターゲットの開発

• 研究課題/領域番号: 16209002
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鈴木 利治 北海道大学, 大学院薬学研究院, 教授 (80179233)
• 研究分担者: 中矢 正 北海道大学, 大学院薬学研究院, 助手 (50374559)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 48,490千円 (直接経費: 37,300千円、間接経費: 11,190千円); 2006年度: 14,690千円 (直接経費: 11,300千円、間接経費: 3,390千円); 2005年度: 14,690千円 (直接経費: 11,300千円、間接経費: 3,390千円); 2004年度: 19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 認知症 / βアミロイド / APP / タンパク質相互作用 / 遺伝子破壊マウス / 神経変性 / X11L / 代謝 / Alcadein / ADAM / セクリターゼ / 神経 / β-アミロイド / 神経変性疾患

研究概要

アルツハイマー病(AD)は老人性認知症のうち、最も患者数の多い疾患であり、脳内老人斑の形成を病理特徴とする。老人斑の主成分はβ-アミロイド(Aβ)であり、Aβの生成と凝集がADの発症原因として有力視されている。Aβは前駆体タンパクAPPの細胞内代謝により生成するため、APPの細胞内代謝機構を解明することは、Aβ産生を抑制する創薬ターゲットを開発する上で重要である。我々はAPP代謝を制御する因子としてAPP結合性タンパクX11Lを見いだし、その結合制御機構の解明を行い、X11Lの制御領域が結合領域であるPhosphotyrosine interaction (PI)ドメイよりN末側にあることを見いだした。細胞にある種の刺激を与えることで、X11Lの結合を制御出来ることを解析し、細胞外からの薬剤刺激によりX11Lを標的とした新規Aβ生成抑制剤の可能性を提示した。しかしながら、全ての実験は培養細胞を用いた結果であり、個体の脳においてX11LがAPP代謝に重要な機能を果たしているかどうかは、全く未解明であった。そこで、X11L遺伝子破壊(X11L-KO)マウスを作製し、このマウスの脳における内因性APP代謝およびAβ生成を解析した。X11L-KOマウス脳では、APPの発現量は野生型マウスと同等であったがAPP代謝に変化が観察され、Aβの前駆体代謝産物CTFβおよびAβの生成量が増加していた。これは、野生型でX11Lの発現量が高い海馬で顕著であった。これらの結果は、X11Lが脳内で確かにAPP代謝の制御に関わっていることを示し、原因が未解明な弧発性ADの発症原因としてX11Lの機能不全が示唆された。細胞を用いた実験から、全てのX11LがAPPに結合して代謝を抑制しているわけではないことが明らかになっているので、脳内X11Lの活性化剤が弧発性ADの創薬ターゲットとして有望である可能性がある。X11Lは活性化により構造変換を行うことも明らかになり、構造変換を検出できる予備的成果も得た。従って、今後、老化やAD発症に伴って、脳内X11Lの動態がどのように変化するのかを解明することを考えている。

研究成果

• [雑誌論文] The novel cargo receptor Alcadein induces vesicle association of kinesin -1 motor components and activates axonal transport (2007)
  • 著者名/発表者名: Araki, Y.
  • 雑誌名: EMBO Journal 26 ページ: 1475-1486
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] APPの機能と代謝 (2007)
  • 著者名/発表者名: 中矢 正
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 220・5 ページ: 349-353
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The novel cargo receptor Alcadein induces vesicle association of kinesin-1 motor components and activates axonal transport (2007)
  • 著者名/発表者名: Araki, Y.
  • 雑誌名: EMBO. J. 26 ページ: 1475-1486
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of APP phosphorylation in FE65-dependent gene transactivation mediated by AICD. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakaya, T.
  • 雑誌名: Genes to Cells 11 ページ: 633-645
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhanced amyloidogenic metabolism of the amyloid b-protein precursor in the X11L-deficint mouse brain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano, Y.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 281 ページ: 37853-37860
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Physiological mouse brain Aβ levels are not related to the phosphorylation atate of threonine-668 of Alzheimer's APP. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano, Y.
  • 雑誌名: Public Library of One 1
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intracellular replication of Edwardiella tarda in murine macrophage is dependent on the type III secretion system and induces an up-regulation of anti-apoptotic NF-kB target genes protecting the macrophage from staurosporine-induced apoptosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okuda, J.
  • 雑誌名: Microbial Pathogenesis 41 ページ: 226-240
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum chaperones inhibit the production of amyloid-β peptides (2006)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, T.
  • 雑誌名: Biochemical Journal 402 ページ: 581-589
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Trafficking of Alzheimer's disease-related membrane proteins and its participation in disease pathogenesis.(Review) (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 139 ページ: 949-966
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 神経アダプタータンパク質による細胞内シグナル伝達と細胞応答機構(総説) (2006)
  • 著者名/発表者名: 住岡暁夫
  • 雑誌名: 生化学 78・10 ページ: 949-956
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of APP phosphorylation in FE65-dependent gene transactivation mediated by AICD. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakaya, T.
  • 雑誌名: Genes Cells 11 ページ: 633-645
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced amyloidogenic metabolism of the amyloid β-protein precursor in the Xl1L-deficint mouse brain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano, Y.
  • 雑誌名: Biol. Chem. 281 ページ: 37853-37860
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Physiological mouse brain Aβ levels are not related to the phosphorylation state of threonine-668 of Alzheimer's APP. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano, Y.
  • 雑誌名: PLoSOne Issue 1
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intracellular replication of Edwardiella tarda in murine macrophage is dependent on the type III secretion system and induces an up-regulation of anti-apoptotic NF-KB target genes protecting the macrophage from staurosporine-induced apoptosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okuda, J.
  • 雑誌名: Microbial Pathogenesis 41 ページ: 226-240
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum chaperones inhibit the production of amyloid-P peptides. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, T.
  • 雑誌名: Biochem. J. 402 ページ: 581-589
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Trafficking of Alzheimer's disease-related membrane proteins and its participation in disease pathogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T.
  • 雑誌名: J. Biochem. Minireviews 139 ページ: 949-955
  • NAID: 10018844146
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of APP phosphorylation in FE65-dependent gene transactivation mediated by AICD. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakaya, T., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Genes to Cells 11 ページ: 633-645
• [雑誌論文] Physiological mouse brain Aβlevels are not related to the phosphorylation atate of threonine-668 of Alzheimer's APP. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano, Y., Nakaya, T., Pedrini, S., Takeda, S., Iijima-Ando, K., Iijima, K., Mathews, P.M., Itohara, S., Gandy, S., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Public Library of Science ONE 1
• [雑誌論文] Enhanced amyloidogenic metabolism of APPin X11L-deficient mouse brain. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano, Y., Takabatake-Syuzo, A., Nakaya, T., Tomita, S., Itohara, S., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 281 ページ: 37853-878560
• [雑誌論文] Trafficking of Alzheimer's disease-related membrane proteins and its participation in disease pathogenesis.(Review) (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., Araki, Y., Yamamoto, T., Nakaya, T.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 139 ページ: 949-955
• [雑誌論文] Interaction of N-terminal acetyltransferase with the cytoplasmic domain of β-amyloid precursor protein and its effect on Aβ secretion (2005)
  • 著者名/発表者名: Asaumi, M.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 137 ページ: 147-155
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of 14-3-3γ in FE65-dependent gene transactivation mediated by the APP cytoplasmic fragment. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sumioka, A.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 280 ページ: 42364-42374
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interaction of N-termina acetyltransferase with the cytoplasmic domain of β-amyloid precursor protein and its effect or Aβsecretion. (2005)
  • 著者名/発表者名: Asaumi, M.
  • 雑誌名: Biochem. 137 ページ: 147-155
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of 14-3-3γ in FE65-dependent gene transactivation mediated by the APP cytoplasmic fragment. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sumioka, A.
  • 雑誌名: Biol. Chem. 280 ページ: 42364-42374
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interaction of N-terminal acetyltransferase with the cytoplasmic domain of β-amyloid protein and its effect on Aβ secretion. (2005)
  • 著者名/発表者名: Asaumi, M., Iijima, K., Sumioka, A., Iijima, A.K., Kirino, Y., Nakaya, T., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 137 ページ: 147-155
• [雑誌論文] Role of 14-3-3γ in FE65-dependent gene transactivation mediated the APP cytoplasmic fragment (2005)
  • 著者名/発表者名: Sumioka, A., Nagaishi, S., Yoshida, N., Lin, A., Miura, M., Suzuki, T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 280 ページ: 42364-42374
• [雑誌論文] Modulation of amyloid precursor protein cleavage by cellular Sphingolipids. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sawamura, N
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 11984-11991
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Facilitation of stress-induced phosphorylation of β-amyloid precursor protein family members by X11-like/Mint2 protein. (2004)
  • 著者名/発表者名: Taru, H
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 21628-21636
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activity-dependent increase in β-amyloid precursor protein mRNA expression in neurons (2004)
  • 著者名/発表者名: Tabuchi, A.
  • 雑誌名: Neuroreport 15 ページ: 1329-1333
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Coordinated metabolism of Alcadein and amyloid β-protein precursor regulates FE65-dependent gene transactivation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Araki, Y.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 24343-24354
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Caspase cleavage of β-amyloid precursor protein is regulated by cytoplasmic phosphorylation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Taru, H.
  • 雑誌名: FEBS Letter 567 ページ: 248-252
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The APP intracellular domain forms nuclear multiprotein complexes and regulates the transcription of its own precursor. (2004)
  • 著者名/発表者名: von Rotz, R. C.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 117 ページ: 4435-4448
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] アダプタータンパク質JIPとアミロイド前駆体タンパク質 (2004)
  • 著者名/発表者名: 多留偉功
  • 雑誌名: 生体の科学 55 ページ: 133-138
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] RIPによる細胞内情報伝達と遺伝子発現制御 (2004)
  • 著者名/発表者名: 中矢 正
  • 雑誌名: 実験医学 22・10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Modulation of amyloid precursor protein cleavage by cellular Sphingolipids. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sawamura, N.
  • 雑誌名: Biol. Chem. 279 ページ: 11984-11991
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Facilitation of stress-induce( phosphorylation of β-amyloid precursor protein family members by X11-like/Mint2 protein. (2004)
  • 著者名/発表者名: Taru, H.
  • 雑誌名: Biol. Chem. 279 ページ: 21628-21636
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activity-dependent increase in β-amyloic precursor protein mRNA expression in neurons (2004)
  • 著者名/発表者名: Tabuchi, A.
  • 雑誌名: NeuroReport 15 ページ: 1329-1333
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Coordinated metabolism of Alcadein and amyloid β-protein precursor regulates FE65-dependen gene transactivation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Araki, Y.
  • 雑誌名: Biol. Chem. 279 ページ: 24343-24354
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Caspase cleavage of β-amyloid precursor protein is regulated by cytoplasmic phosphorylation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Taru, H.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 567 ページ: 248-252
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The APP intracellular domain forms nuclear multiprotein complexes and regulates the transcription of its own precursor. (2004)
  • 著者名/発表者名: von Rotz, R. C.
  • 雑誌名: Cell Sci. 117 ページ: 4435-4448
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Modulation of amyloid precursor protein cleavage by cellular Sphingolipids. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sawamura, N., et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 279 ページ: 11984-11991
• [雑誌論文] Facilitation of stress-induced phosphorylation of β-amyloid precursor protein family members by X11-like/Mint2 protein. (2004)
  • 著者名/発表者名: Taru, H., Suzuki, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 279 ページ: 21628-21636
• [雑誌論文] Coordinated metabolism of Alcadein and amyloid β-protein precursor regulates FE65-dependent gene transactivation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Araki, Y., et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 279 ページ: 24343-24354
• [雑誌論文] The APP intracellular domain forms nuclear multiprotein complexes and regulates the transcription of its own precursor (2004)
  • 著者名/発表者名: von Rotz, R.C., et al.
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 117 ページ: 4435-4448
• [雑誌論文] Caspase cleavage of β-amyloid precursor protein is regulated by cytoplasmic phosphorylation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Taru, H., et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 567 ページ: 248-252
• [図書] バイオとナノの融合II (2007)
  • 著者名/発表者名: 中矢 正
  • 出版者: 北海道大学出版会(分担)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] タンパク質科学イラストレイテッド (2005)
  • 著者名/発表者名: 荒木陽一
  • 出版者: 羊土社(分担)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] タンパク質科学イラストレイテッド 第6章 (2005)
  • 著者名/発表者名: 荒木陽一, 鈴木利治(分担執筆)
  • 出版者: 羊土社
• [産業財産権] X11Lのリン酸化によるAPP結合制御の方式およびβ・アミロイド産生抑制法 (2005)
  • 発明者名: 鈴木利治, 多留偉功, 佐久間めぐみ, 田中絵美, 中矢正
  • 権利者名: 北海道大学
  • 産業財産権番号: 2005-139114
  • 出願年月日: 2005-05-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より