| 研究課題/領域番号 |
16209013
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
人体病理学
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
佐藤 昇志 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50158937)
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| 研究分担者 |
鳥越 俊彦 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (20301400)
一宮 慎吾 札幌医科大学, 医学部, 講師 (30305221)
佐原 弘益 札幌医科大学, 臨海医学研究所, 講師 (10260762)
田村 保明 札幌医科大学, 医学部, 講師 (80322329)
上口 権二郎 札幌医科大学, 医学部, 助手 (70363695)
池田 英之 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40301494)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
46,540千円 (直接経費: 35,800千円、間接経費: 10,740千円)
2006年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円)
2005年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円)
2004年度: 26,000千円 (直接経費: 20,000千円、間接経費: 6,000千円)
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| キーワード | 癌ペプチドワクチン / サバイビン / SYT-SSX / HLAクラスI / 免疫エスケープ / エピジェネティクス / HDAC阻害剤 / HSP90 / エスケープ / ヒト癌免疫治療 / HLAクラス1 / HDAC / 抗原ペプチド / 腫瘍抗原 / β2ミクログロブリン / 免疫治療 / mAb / 癌抗原ペプチドワクチン / MHC I / II / CIITA / 病理標本 |
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| 研究概要 |
1)我々が決定したCTLエピトープの第1相臨床試験を継続した。具体的には(1)IAP(inhibitor of apoptosis proteins)であるサバイビン由来のHLA-A24拘束性ペプチド(2Bペプチドと命名)を大腸癌等で、さらに(2)滑膜肉腫染色体転座由来HLA-A24拘束性SYT-SSXペプチド(Bペプチドと命名)を同肉腫患者で行った。その結果7/15例の大腸癌患者、乳癌4/14例、6/15例肺癌、1/2例膵癌、2/6例膀胱癌、2/11例口腔癌患者で腫瘍マーカーの減少、画像上の腫瘍縮小傾向などの臨床的応答がみられた。(2)SYT-SSX由来Bペプチドでは2/6例でテトラマー解析での免疫応答がみられた。
2)我々は病理パラフィン切片で検出可能な抗パンHLA重鎖単クローン抗体EMR8-5の開発に成功した。その結果、乳癌と前立腺癌でHLA重鎖の発現率が20%以下との驚くべき結果を得た。この原因としてHLA重鎖の発現低下の大部分がβ2ミクログロブリン(β2M)の発現低下であることが判明した。このβ2Mの発現低下の機序を種々解析した。.その結果ヒストン脱アセチル化(HDAC)阻害剤処理によりin vitro、SCIDマウスin vivoにおいてβ2Mの発現が回復しHLA重鎖の発現がみられた。このことは、腫瘍免疫エスケープの制御にHDAC阻害剤の大きな関与を示すものであり、重要な研究成果と考えられた。
3)エスケープ機構を凌駕する癌免疫研究も重要であり、我々は分子シャペロン型のワクチン複合分子の研究開発を行った。その結果、抗原ペプチドの免疫原性の増強にHSP90分子シャペロンが極めて有効であり、HLA-A24トランスジェニックマウスの動物モデルでもHSP90-抗原ペプチド複合体はCFA+抗原ペプチドに匹敵する効果をみた。機序としてはHSP90が効率よくDCの表面に近いリサイクルエンドゾームおよびproteasomeに抗原をクロス提示することが示された。
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