| 研究課題/領域番号 |
16209027
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 東北大学 (2005-2006)
九州大学 (2004) |
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研究代表者 |
下川 宏明 東北大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00235681)
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| 研究分担者 |
竹重 公一朗 九州大学, 大学院医学研究院, 教授 (10037450)
内海 英雄 九州大学, 大学院薬学研究院, 教授 (20101694)
赤池 孝章 熊本大学, 大学院医学薬学研究部, 助教授 (20231798)
井林 雪郎 九州大学, 大学院医学研究院, 助教授 (40213201)
廣岡 良隆 九州大学, 病院・講師 (90284497)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
47,970千円 (直接経費: 36,900千円、間接経費: 11,070千円)
2006年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円)
2005年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円)
2004年度: 20,670千円 (直接経費: 15,900千円、間接経費: 4,770千円)
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| キーワード | 内皮由来池緩因子 / 内皮由来過分極因子 / 過酸化水素 / 一酸化水素 / 動脈硬化 / 心血管病 / Rho-キナーゼ / 微小循環 / 内皮由来過分極因子(EDHF) / 内皮由来弛緩因子 / 内皮型NO合成酵素(eNOS) / NOS欠損マウス / eNOS欠損マウス |
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| 研究概要 |
1.EDHFZH_2O_2産生における血管内皮NO合成酵素系の役割の解明
(1)ヒトにおいてもEDHFZH_2O_2の産生にCu, Zn-SODが重要な役割を果たしていることを示した。
(2)我々は、内皮Rho-kinaseの活性化が、内皮型NO合成酵素(eNOS)の発現や活性の低下を通じて、内皮機能不全の一因になっていることを明らかにした。本研究では、選択的Rho-kinase阻害薬が様々な病態モデル(肺高血圧症、高血圧症、虚血再灌流障害等)において内皮機能を改善させることを明らかにした。
(3)ACE阻害薬の血管内皮保護作用にeNOSを介したEDHF/H_2O_2の産生亢進が関与していることを明らかにした。
(4)血管内皮における3種類のNOS(eNOS/nNOS/iNOS)を全て欠損させたマウスを作製した。このtripleNOS-KOマウスは、高血圧・心筋梗塞を示し、予後も極めて不良であった。
(5)Triple NOS-KOマウスではEDHF/H 2O_2反応が消失し、内皮NOS系が微小血管ではEDHF反応にも主役であることを初めて示した。内皮NOS系が血管径により多様な機能分化を行っていることが明らかになった。
2.血管内皮の生理的・病的なH_2O_2産生機構の解明
(1)生理的濃度(μM)で内皮から産生されるH_2O_2とNOが相補的関係にあることをイヌの冠循環で明らかにした。
(2)内皮のNOS以外の酸化酵素系(例:NAD(P)H)のEDHF/H_2O_2反応への関与はないことを明らかにした。
3.活性酸素種(特にH_2O_2)産生の生体イメージングと測定
内皮からのH_2O_2とNOの産生を各々に特異的な蛍光色素により検出することができた。濃度はμMオーダーであった。
4.EDHF/H_2O_2の動物モデルでの意義の解明
EDHF/H_2O_2がイヌ冠循環で、虚血再灌流障害の抑制や代謝性冠拡張に重要な役割を果たしていることを明らかにした。
5.EDHF/H_2O_2のヒトでの意義の解明
(1)eNOSの発現・活性化を抑制するRho-kinaseの発現が、エストロゲンにより抑制され、タバコの主成分であるニコチンにより促進されることを明らかにした。
(2)選択的Rho-kinase阻害薬が、肺高血圧患者および心不全患者において血管反応を改善させることを明らかにした。
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