| 研究課題/領域番号 |
16209030
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
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| 研究分担者 |
山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 寄付講座教員(客員助教授) (40372370)
植木 浩二郎 東京大学, 医学部附属病院, 研究拠点形成特任助教授 (00396714)
戸辺 一之 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30251242)
原 一雄 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (50359600)
窪田 直人 東京大学, 医学部附属病院, 寄付講座教員(助手相当) (50396719)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
50,310千円 (直接経費: 38,700千円、間接経費: 11,610千円)
2005年度: 24,440千円 (直接経費: 18,800千円、間接経費: 5,640千円)
2004年度: 25,870千円 (直接経費: 19,900千円、間接経費: 5,970千円)
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| キーワード | 糖尿病 / インスリン抵抗性 / AMPキナーゼ / PPAR / アディポカイン / 受容体 / 肥満 / 遺伝子欠損マウス |
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| 研究概要 |
これまで、肥満によってアディポネクチン(Ad)が低下することが、メタボリックシンドロームの少なくとも大きな原因の1つになっていると考えられてきた。我々は、さらに、肥満・インスリン抵抗性によって、総量のAdだけのみならず、高活性型である高分子量型(HMW)Adがとりわけ低下してくることを見出した。そして、PPARγアゴニストであるチアゾリジン誘導体(TZD)がこのHMWAdを顕著に増加させることを見出した(Diabetes 54:3358,2005)。我々は更に、Ad欠損マウスを用いて、このTZDによる総量、あるいはHMWAdの増加が、TZDによる抗糖尿病作用に有意に貢献していることを示した(J.Biol.Chem.,281:8748,2006)。我々は先に、Ad受容体(AdipoR)1とAdipoRを同定し,AMPキナーゼ、及びPPARαの活性化などを介し、脂肪酸燃焼や糖取込み促進作用を伝達していることを示し(Nature 423:762,2003)、さらに肥満・2型糖尿病のモデルマウスにおいては、AdipoRの発現量が低下し、Ad感受性の低下が存在することを報告してきた(J.Biol.Chem.279:30817,2004)。今年度は先ず、肥満症におけるAdipoRの発現低下を、PPARαアゴニストが脂肪組織において回復させ、MCP-1の発現を抑制し、マクロファージの浸潤を抑制し、炎症が惹起されるのを低減させているのを見出した(Diabetes 54:3358,2005)。Adの血中レベルを増加させるPPARγアゴニストとの併用、あるいはPPARαγのデュアルアゴニストは実際にモデルマウスで相加効果を発揮しており、現在臨床治験が進んでいるPPARαγのデュアルアゴニストの作用機構を少なくとも一部説明するものと考えられた。アデノウイルスと遺伝子欠損マウスを用いてAdipoR1とR2が生体内において、アディポネクチンの受容体として機能し、AMPKとPPARαの活性化に重要な役割を果たすことを示した(投稿準備中で平成18度中に公刊予定)。AdipoR1に特異的に結合する分子を同定し、その中の2つの分子がAMPKの活性化に重要な役割を果たすことを明らかにした(投稿準備中で平成18度中に公刊予定)。
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