| 研究課題/領域番号 |
16209033
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
血液内科学
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
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| 研究分担者 |
松村 到 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (00294083)
水木 満佐央 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (80283761)
柴山 浩彦 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60346202)
菅原 浩之 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40362701)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
45,630千円 (直接経費: 35,100千円、間接経費: 10,530千円)
2005年度: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円)
2004年度: 28,990千円 (直接経費: 22,300千円、間接経費: 6,690千円)
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| キーワード | FLT3 / Notch / HOXB4 / Anamorsin / c-myc / 造血幹細胞 / アポトーシス / アナモルシン / 増殖 / 分化 / 造血器腫瘍 |
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| 研究概要 |
1.活性型変異FLT3による造血器腫瘍の発生機構について
活性化点突然変異(Asp838Val)を有するFLT3において細胞内領域のすべてのチロセン残基をフェニルアラニンに置換し、キナーゼ活性の維持に845、892、922番のチロシン残基のいずれもが重要であることを明らかにした。これらの変異を野生型FLT3に導入すると、FLT3リガンドに対する反応は減弱するものの残存したことから、これらのチロシン残基は腫瘍化シグナルを特異的に伝達する機能を有すると考えられた。
2.造血幹細胞の生存、自己複製機構の解析
Notch、HOXB4によって造血幹細胞が自己複製する際の細胞周期制御分子の発現変化を解析し、Notch、HOXB4が共にc-mycの発現を誘導することを明らかにした。更に、マウス造血幹/前駆(Lin^-Sca-1^+)細胞に4-HTによってc-Myc活性を誘導できるc-Myc/ERTを導入し、4-HT存在下で培養するとマウス造血幹/前駆細胞を増幅できることを確認した。これらの結果から、Notch、HOXB4はc-mycの発現を誘導することにより造血幹細胞に自己複製を誘導すると考えられた。
3.Anamorsinのin vivoにおける機能解析
我々が単離した。Anamorsinは既知のアポトーシス制御分子とはホモロジーを有さない新規抗アポトーシス分子であった。Anamorsinのin vivoにおける機能を解析するためにノックアウトマウスを作成した。Anamorsin欠損マウスは胎児肝での二次造血が障害され、著明な貧血のため胎生後期に致死となることが明らかとなった。また,Anamorsin欠損マウスの胎仔肝細胞のmRNAの発現を野生型マウスと比較した結果、JAK2、Bcl-XLなどの発現が低下していることが判明した。
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