| 研究課題/領域番号 |
16300110
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
神経解剖学・神経病理学
|
|---|
| 研究機関 | 群馬大学 |
|---|
研究代表者 |
山口 晴保 群馬大学, 医学部, 教授 (00158114)
|
|---|
| 研究分担者 |
佐々木 惇 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (80225862)
岩下 淑子 高齢者研究, 福祉振興財団・都老人研・生体膜機能研究グループ, 副参事研究員 (50111498)
森 隆 埼玉医科大学, 医学部, 助教授 (60239605)
山崎 恒夫 群馬大学, 医学部, 講師 (80200658)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2004 – 2006
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
|
| 配分額 *注記 |
14,100千円 (直接経費: 14,100千円)
2006年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2005年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2004年度: 6,500千円 (直接経費: 6,500千円)
|
|---|
| キーワード | アルツハイマー病 / βアミロイド / 脂質ラフト / コレステロール / アポリポ蛋白E / 認知症 / 痴呆 |
|---|
| 研究概要 |
βタンパクオリゴマーとβアミロイド沈着初期の関係を探るため、ヒト脳組織を用いて両者の2重免疫電顕で検討すると、オリゴマーの局在はβアミロイド沈着部位とあまり関係ないが、アルツハイマー病ではシナプス部に特に多く、オリゴマーがシナプスに蓄積することが、アルツハイマー病における神経機能障害の原因の一つである可能性を示した。脂質ラフトマーカーのflotillin-1とAbeta42の免疫電顕では、脂質ラフトがAbeta42の蓄積が生じる膜の部分の一部であることを示した。また、βタンパクオリゴマーとβタンパク分解酵素であるネプリライシンの関係を、ネプリライシン欠損マウスとβタンパク前駆体(APP)Tgを掛け合わせたマウスを用いて検討した。免疫電顕で観察すると、ネプリライシン欠損マウスでは、シナプスにβタンパクオリゴマーの反応が有意に多く出現した。ネプリライシン活性の低下が、シナプスのβタンパクオリゴマー蓄積による認知機能低下を引き起こす。岩下はNPC欠損に伴うβアミロイドの蓄積へのラフトの関与を調べる目的で、細胞表面ラフトの異常を解析した。NPC1欠損CHO細胞等ではコレステロールに富むラフト様膜小胞の細胞表面への蓄積と異常排出が起きるのに対して、神経細胞のNPCモデル(薬剤処理したSH-SY5Y細胞)では細胞表面ラフトが減少し、異常排出は検出されなかった。森は、アポリポ蛋白E(apoE4)アイソフォーム特異的脳損傷増悪病変の病理発生と治療の可能性に関して、S100蛋白産生阻害を介してアストロサイト(AC)活性化を抑制する薬剤(Arundic acid)による効果をapoEノックイン(KI)マウスで検討した。その結果、改善効果は4/4 KIマウスで最も優っていた。また、4/4 KIマウス特異的な遷延性脳梗塞巣拡大も抑制された。Arundic acidが、4/4 KIマウスのAC活性化/S100発現の増強と脳損傷増悪を最も強く抑制したことからAC活性化の増強が重要なことを示した。
|
