| 研究課題/領域番号 |
16300119
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経化学・神経薬理学
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| 研究機関 | 宮崎大学 |
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研究代表者 |
和田 明彦 宮崎大学, 医学部, 教授 (30131949)
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| 研究分担者 |
小林 英幸 宮崎大学, 医学部, 助教授 (40148953)
柳田 俊彦 宮崎大学, 医学部, 助手 (60295227)
横尾 宏毅 宮崎大学, 医学部, 助手 (30332894)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
12,800千円 (直接経費: 12,800千円)
2006年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
2005年度: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円)
2004年度: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
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| キーワード | Na_v1.7Na^+チャネル / 細胞膜発現 / Ca^<2+>過負荷 / insulin / insulin-like growth factor-I / リチウム / lysohosphatidic acid / トログリタゾン / Na^+チャネル / 翻訳後修飾 / 糖鎖付加 / heat shock protein 90 / glycogen synthase kinase-3β / lysophosphatidic acid / lithium / Hsp90 / 細胞膜発現調節 / IGF-I / GSK-3β / β-アミロイド / インターナリゼーション / 副腎髄質クロマフィン細胞 / 電位依存性Na+チャネル / 血清除去 / β-アミロイド・ペプタイド / プリオン・ペプタイド / glycogen synthase kinase-3 |
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| 研究概要 |
神経提に由来する培養ウシ副腎髄質クロマフィン細胞において、Na_v1.7Na^+チャネルは、刺激-分泌連関を促進する。Na_v1.7は、疼痛治療薬の標的分子として初めて同定されたNa^+チャネルであり、その発現や機能の亢進が疼痛をひきおこす。さらに、副腎髄質や交感神経系の機能亢進が、疼痛発症に関与していることも広く知られている。Na_v1.7の発現調節機構とNa_v1.7による細胞機能の変動を解析した。
1.細胞内Ca^<2+>過負荷は、プロテイン・カイネースC-αやカルパインを活性化し、Na_v1.7の細胞膜発現量を低下させた。長期間持続性・高度のCa^<2+>過負荷は、Na^+チャネルα-およびβ_1-サブユニットmRNAレベルを低下させた。長期間持続性・中程度以上のCa^<2+>過負荷は、Na^+チャネルの細胞内へのインターナリゼーションを促進した。一過性のCa^<2+>上昇はNa_v1.7の細胞膜発現量を変動させなかった。
2.Insulinとinsulin-like growth factor-I(IGF-I)は、いずれも神経新生・保護・再生作用を示すが、異なる機序によりNa_v1.7の細胞膜発現を増加させた。IGF-Iは、glycogen synthase kinase-3β(GSK-3β)の活性を阻害し、Na^+チャネルα-サブユニットの遺伝子転写率を亢進させ、Na_v1.7の細胞膜発現を増加させた。その結果、細胞内への^<22>Na^+流入が増加、Ca^<2+>チャネルを介する^<45>Ca^<2+>流入とカテコールアミン開口分泌が増強された。急性神経障害や慢性神経変性疾患の治療薬として期待されているリチウムも、IGF-Iと同様の作用機序を示した。
3.Lysophosphatidic acid(LPA)が、神経因性疼痛発症に関与するというbreakthroughが報告された(Nature 10:712-718,2004)。LPAの長期投与は、LPA_I受容体を介して、Na^+チャネルのα-およびβ_1-サブユニットmRNAレベル、細胞膜発現量、^<22>Na^+流入を増加させた。パッチ・クランプ法により、up-regulationされたNa^+チャネルの電気生理学的特性が、nativeなNav1.7と同じであることを確認した。
4.Insulin欠乏によるdiabetic neuropathyは、運動神経系、知覚神経系、自律神経系において発症し、Na^+チャネルの発現量・局在の異常が原因である。糖尿病のインスリン抵抗性治療薬であるトログリタゾンは、Na^+チャネルの細胞膜発現量を減少させた。
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