ユビキチンシステムがもたらす神経細胞の生存と機能発現の動的制御

• 研究課題/領域番号: 16300126
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 和田 圭司 国立精神・神経センター, 神経研究所疾病研究第四部, 部長 (70250222)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 14,800千円 (直接経費: 14,800千円); 2006年度: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円); 2005年度: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円); 2004年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
• キーワード: ユビキチン / 脱ユビキチン化酵素 / マウス / 蛋白分解 / 神経細胞 / 神経伝達 / 神経再生 / シナプス / parkin / 神経細胞死 / ALS / パーキンソン病 / 受容体 / オートファジー / 網膜 / アポトーシス / ミトコンドリア / 酸化ストレス / 酵素 / 神経発生

研究概要

研究代表者はシナプス前終末の構造的、機能的破綻を特徴とする軸索ジストロフィーマウス(略してgadマウス)の原因が脱ユビキチン化酵素の一つで神経細胞特異的な発現を示すubiquitin C-terminal hydrolase I(UCH-L1)遺伝子の欠失であることを以前に明らかにした(Nature Genetics,1999)。この成果以降、研究代表者は脱ユビキチン化酵素に関する研究を発展させてきたが、本研究ではさらに脱ユビキチン化酵素を中心座標にすえた神経細胞の生存や機能発現における新たな制御コミュニティの存在を証明することを目的とした。その結果、UCH-L1は酵素として作用するだけでなくユビキチンと結合し、ユビキチン代謝を安定化させる因子としても働き、神経伝達物質受容体の活性化、神経初期分化において重要な役割を担う可能性が示された。また、UCH-L1に近縁のUCH-L3は網膜視細胞のストレス脆弱性に関してUCH-L3欠損マウス網膜ではカスパーゼ非依存性アポトーシスが亢進していることが示された。UCH-L3はUCH-L1と相反する細胞保護的作用を有している可能性が考えられる。以上、本研究の成果から、蛋白質の品質管理機構として近年重要性が高まっているユビキチンシステムのなかで脱ユビキチン化酵素は多彩な生理作用を有し神経細胞の生存やその機能の発現・維持に重要な役割を担っていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Dopaminergic neuronal loss in transgenic mice expressing the Parkinson's disease-associated UCH-L1 I93M mutant. (2007)
  • 著者名/発表者名: Setsuie, R. et al.
  • 雑誌名: Neurochem.Int. 50・1 ページ: 119-129
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dopaminergic neuronal loss in transgenic mice expressing the Parkinson's disease-associated UCH-L1 193M mutant. (2007)
  • 著者名/発表者名: Setsuie R., Wang Y.L., Mochizuki H., Osaka H., Hayakawa H., Ichihara N., Li H., Furuta A., Sano Y., Sun Y.J., Kowan J., Kabuta T., Yoshimi K., Aoki S., Mizuno Y., Noda M., Wada K.
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 50 ページ: 119-129
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dopaminergic neuronal loss in transgenic mice expressing the Parkinson's ----- (2007)
  • 著者名/発表者名: Setsuie, R. et al.
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 50・1 ページ: 119-129
• [雑誌論文] Overexpression of ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1 arrests spermatogenesis in transgenic mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y.L.et al.
  • 雑誌名: Mol. Reprod. Dev. 73・1 ページ: 40-49
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization of multimetric variants of ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1 in water by small-angle neutron scattering. (2006)
  • 著者名/発表者名: Naito S. et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 339・2 ページ: 717-725
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 regulates the morphology of neural progenitor cells and modulates their differentiation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, M. et al.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 119(Ptl) ページ: 162-171
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The region-specific functions of two ubiquitin C-terminal hydrolase isozymes along the epididymis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kwon, J. et al.
  • 雑誌名: Exp. Anim. 55・1 ページ: 35-43
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Photoreceptor cell apoptosis in the retinal degeneration of Uchl3 deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano, Y. et al.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 169・1 ページ: 132-141
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Parkin potentiates ATP-induced currents due to activation of P2X receptors in PC12 cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato, A. et al.
  • 雑誌名: J. Cell. Physiol. 209・1 ページ: 172-182
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Degradation of amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant SOD1 proteins by macroautophagy and the proteasome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kabuta, T. et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281・41 ページ: 30524-30533
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Localization of ubiquitin C-terminal hydrolase L1 in mouse ova and its function in the plasma membrane to block polysperny. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi, S. et al.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 169・5 ページ: 1722-1729
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1 arrests spermatogenesis in transgenic mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wang Y.L., Liu W., Sun Y.J., Kwon J., Setsuie R., Osaka H., Noda M., Aoki S., Yoshikawa Y., Wada K.
  • 雑誌名: Mol. Reprod. Dev. 73 ページ: 40-49
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characterization of multimetric variants of ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase Ll in water by small-angle neutron scattering. (2006)
  • 著者名/発表者名: Naito S., Mochizuki H., Yasuda T., Mizuno Y., Furusaka M., Ikeda S., Adachi T., Shimizu HM., Suzuki J., Fujiwara S., Okada T., Nishikawa K., Aoki S., Wada K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 339 ページ: 717-725
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ubiquitin C-terminal hydrolase Ll regulates the morphology of neural progenitor cells and modulates their differentiation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M., Ayukawa K., Setsuie R., Nishikawa K., Hara Y., Ohashi H., Nishimoto M., Abe T., Kudo Y., Sekiguch M., Sato Y, Aoki S., Noda M., Wada K.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 119(Pt1) ページ: 162-171
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The region-specific functions of two ubiquitin C-terminal hydrolase isozymes along the epididymis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kwon J., Sekiguchi S., Wang Y.L., Setsuie R., Yoshikawa Y., Wada K.
  • 雑誌名: Exp. Anim. 55(1) ページ: 35-43
  • NAID: 10016942132
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Photoreceptor cell apoptosis in the retinal degeneration of Uch13 deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano Y., Furuta A., Setsuie R., Kikuchi H., Wang Y.L., Sakurai M., Kwon J., Noda M., Wada K.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 169 ページ: 132-141
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Parkin potentiates ATP-induced currents due to activation of P2X receptors in PC12 cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato A., Arimura Y., Manago Y., Nishikawa K., Aoki K., Wada E., Suzuki Y., Osaka H., Setsuie R., Sakurai M., Amano T., Aoki S., Wada K., Noda M.
  • 雑誌名: J. Cell. Physiol. 209 ページ: 172-182
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Degradation of amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant SOD1 proteins by macroautophagy and the proteasome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kabuta T., Suzuki Y., Wada K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 30524-30533
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Localization of ubiquitin C-terminal hydrolase LI in mouse ova and its function in the plasma membrane to block polyspermy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi S., Kwon J., Yoshida E., Hamasaki H., Ichinose S., Hideshima M., Kuraoka M., Takahashi A., Ishii Y., Kyuwa S., Wada K., Yoshikawa Y.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 169 ページ: 1722-1729
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Parkin potentiates ATP-induced currents due to activation of P2X receptors in --- (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato, A. et al.
  • 雑誌名: J. Cell. Physiol. 209・1 ページ: 172-182
• [雑誌論文] Degradation of amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant SOD1 proteins---- (2006)
  • 著者名/発表者名: Kabuta, T. et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281・41 ページ: 30524-30533
• [雑誌論文] Overexpression of ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1 arrests --- (2006)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y.L.et al.
  • 雑誌名: Mol.Reprod.Dev. 73・1 ページ: 40-49
• [雑誌論文] Characterization of multimetric variants of ubiquitin carboxyl-terminal --- (2006)
  • 著者名/発表者名: Naito S. et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 339・2 ページ: 717-725
• [雑誌論文] Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 regulates the morphology of neural --- (2006)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, M. et al.
  • 雑誌名: J.Cell Sci. 119(Pt1) ページ: 162-171
• [雑誌論文] The region-specific functions of two ubiquitin C-terminal hydrolase --- (2006)
  • 著者名/発表者名: Kwon, J. et al.
  • 雑誌名: Exp.Anim. 55・1 ページ: 35-43
• [雑誌論文] The slow Wallerian degeneration gene, WldS, inhibits axonal spheroid pathology in gracile axonal dystrophy mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mi, W.et al.
  • 雑誌名: Brain 128・2 ページ: 405-416
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Potentiation of ATP-induced currents due to the activation of P2X receptors by ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Manago, Y. et al.
  • 雑誌名: T. Neurochem. 92・5 ページ: 1061-1072
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Does Proteosome Inhibition Decrease or Accelerate Toxin-Induced Dopaminergic Neurodegeneration? (2005)
  • 著者名/発表者名: Setsuie R. et al.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 97・3 ページ: 457-460
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 is essential for the early apoptotic wave of germinal cells and for sperm quality control during spermatogenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kwon, J. et al.
  • 雑誌名: Biol. Reprod. 73・1 ページ: 29-35
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinico-pathological rescue of a model mouse of Huntington's disease by siRNA. (2005)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y.L.et al.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 53・3 ページ: 241-249
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The slow Wallerian degeneration gene, WldS, inhibits axonal spheroid pathology in gracile axonal dystrophy mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mi W., Beirowski B., Gillingwater T.H., Adalbert R., Wagner D., Grumme D., Osaka H., Conforti L., Arnhold S., Addicks K., Wada K., Ribchester R.R., Coleman M.P.
  • 雑誌名: Brain. 128 ページ: 405-416
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Potentiation of ATP-induced currents due to the activation of P2X receptors by ubiquitin carboxy-terminal hydrolase Ll. (2005)
  • 著者名/発表者名: Manago Y., Kanahori Y., Shimada A., Sato A., Amano T., Sato Y., Setsuie R., Sakurai M., Aoki S., Wang Y.L., Osaka H., Wada K., Noda M.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 92 ページ: 1061-1072
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Does Proteosome Inhibition Decrease or Accelerate Toxin-Induced Dopaminergic (2005)
  • 著者名/発表者名: Setsuie R., Kabuta T., Wada K.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 97 ページ: 457-460
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ubiquitin C-terminal hydrolase Ll is essential for the early apoptotic wave of germinal cells and for sperm quality control during spermatogenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kwon J., Mochida K., Wang Y.L., Sekiguchi S., Sankai T., Aoki S., Ogura A., Yoshikawa Y., Wada K.
  • 雑誌名: Biol. Reprod. 73 ページ: 29-35
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinico-pathological rescue of a model mouse of Huntington's disease by siRNA. (2005)
  • 著者名/発表者名: Wang Y.L., Liu W., Wada E., Murata M., Wada K., Kanazawa I.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 53 ページ: 241-249
  • NAID: 10017130730
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 is essential for the early apoptotic wave of --- (2005)
  • 著者名/発表者名: Kwon, J. et al.
  • 雑誌名: Biol.Reprod. 73・1 ページ: 29-35
• [雑誌論文] Potentiation of ATP-induced currents due to the activation of P2X receptors by ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (2005)
  • 著者名/発表者名: Manago, Y.et al.
  • 雑誌名: J.Neurochem.. 92・5 ページ: 1061-1072
• [雑誌論文] The slow Wallerian degeneration gene, Wlds, inhibits axonal spheroid pathology in gracile axonal dystrophy mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Mi, W.et al.
  • 雑誌名: Brain. 128・2 ページ: 405-416
• [雑誌論文] Microarray expression analysis of gad mice implicates involvement of Parkinson's disease associated UCH-L1 in multiple metabolic pathways. (2004)
  • 著者名/発表者名: Bonin, M. et al.
  • 雑誌名: Mol. Brain Res. 126・1 ページ: 88-97
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Developmental regulation of ubiquitin C-terminal hydrolase isozyme expression during spermatogenesis in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kwon, J. et al.
  • 雑誌名: Biol. Reprod. 71・2 ページ: 515-521
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Accumulation of β- and γ-synucleins in the ubiquitin C-terminal hydrolase L1 deficient gad mouse. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y.L.et al.
  • 雑誌名: Brain Res. 1019・1-2 ページ: 1-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Two closely related ubiquitin C-terminal hydrolase isozymes function as reciprocal modulators of germ cell apoptosis in cryptorchid testes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kwon, J. et al.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 165・4 ページ: 1367-1374
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Microarray expression analysis of gad mice implicates involvement of Parkinson' s disease associated UCH-L1 in multiple metabolic pathways. (2004)
  • 著者名/発表者名: Bonin M., Poths S., Osaka H., Wang Y.L., Wada K., Riess O.
  • 雑誌名: Mol Brain Res. 126 ページ: 88-97
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Developmental regulation of ubiquitin C-terminal hydrolase isozyme expression during spermatogenesis in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kwon J., Wang Y.L., Setsuie R., Sekiguchi S., Sakurai M., Sato Y., Lee W.W., Ishii Y., Kyuwa S., Noda M., Wada K., Yoshikawa Y.
  • 雑誌名: Biol. Reprod. 71 ページ: 515-521
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Accumulation of beta-and gamma-synucleins in the ubiquitin C-terminal hydrolase L1 deficient gad mouse. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wang Y.L., Takeda A., Osaka H., Hara Y., Furuta A., Setsuie R., Sun Y.J., Kwon J., Sato Y., Sakurai M., Noda M., Yoshikawa Y., Wada K.
  • 雑誌名: Brain Res 1019 ページ: 1-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Two closely related ubiquitin C-terminal hydrolase isozymes function as reciprocal modulators of germ cell apoptosis in cryptorchid testes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kwon J., Wang Y.L., Setsuie R., Sekiguchi S., Sato Y., Sakurai M., Noda M., Aoki S., Yoshikawa Y., Wada K.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 165 ページ: 1367-1374
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Microarray expression analysis of gad micw implicates involvement of Parkinson's disease associated, UCH-L1 in multiple, metabolic pathways (2004)
  • 著者名/発表者名: Bonin, M.et al.
  • 雑誌名: Mol.Brain Res. 126・1 ページ: 88-97
• [雑誌論文] Accumulation of β-and γ-synucleins in the ubiquitin C-terminal hydrolase L1-deficient gad mouse (2004)
  • 著者名/発表者名: Wang.Y.L.et al.
  • 雑誌名: Brain Res. 1019・1-2 ページ: 1-9