研究課題
基盤研究(B)
1.GCN5欠損DT40株においては、E2Fファミリー、サイクリン群、PCNAやc-mycなどの細胞周期制御関連遺伝子の発現に大きな変化が認められ、GCN5がこれらの遺伝子の発現を一括制御することによって、細胞周期を統一的に支配していることを明らかにした。2.PMA/イオノマイシン処理で野生株は死滅するが、GCN5欠損DT40株ではアポトーシスが誘導されないという顕著な相違があることを初めて明らLかにした。また、bcl-2,bcl-xLの他、PKCファミリー、カスパーゼファミリーや種々の転写因子の遺伝子発現に変化が生じていた。特に、GCN5はPKCファミリーの遺伝子発現を制御するkey factorである可能性が強く示唆された。3.HDAC2欠損変異株の解析から、HDAC2は直接、IgM H-chain geneの関与するクロマチン構造を変化させるのではなくて、転写因子であるPax5,EBF1,E2A遺伝子などの発現制御を介して、1gM H-chain geneの発現をコントロールしていることを明らかにした。また、HDAC3はDT40細胞の生存に必須である。4.HAT1欠損変異株の解析から、HAT1は細胞質の新生ヒストンH4のLys-5,Lys-12と共にクロマチン結合性ヒストンH4のLys-5のアセチル化も触媒し、さらに、DNA複製の阻害で誘起されるDNA障害の修復に関与することを明らかにした。5.細胞増殖にはCAF-1p150とp60,PCNAの結合は必須であるが、HP1との結合は必須でなかった。CAF-1欠損変異株の解析から、DNA複製チェックポイントを介した一連のシグナル伝達にCAF-1それ自体か、あるいはCAF-1による新生DNA鎖上でのrapidヌクレオソーム形成が重要な役割を果たしていることが示唆された。6.ASF1はCAF-1と同様に細胞増殖に必須であり、ASF1欠損はDNA合成能低下を伴うS期進行の遅延、multipolar spindlesの形成などを伴って死滅する。また、増殖にはASF1とCAF-1p60,HIRAとの結合は必要でなかった。
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