研究課題
基盤研究(B)
領域クロマチンの状態から個々の遺伝子特異的な制御までを、試験管内培養系において短時間に再現できる、抗体H鎖遺伝子定常部のクラススイッチ組換えを対象とした実験およびこれに必須なAIDの遺伝子の発現制御を解析する実験を主として行った。クロマチン構造の開放状態を示す、クロマチンヒストンのアセチル化の程度を、標的遺伝子領域クロマチン開放化の指標として用いて、標的領域のクロマチンが組換えに際して開放化されることを確認した。非組換え型転写の抑制信号を与えつつDHACの阻害剤を添加することによりヒストンのアセチル化を維持し、標的クロマチンの開放状態を維持することができた。ところがこの状態では、当該遺伝子を標的化することはできなかったことから、一般に標的遺伝子特異的に組換えに先だって起こる、非組換え型転写が、単にクロマチン構造開放化の結果に過ぎないのではなく、組換え対象の遺伝子を標的化することに直接的に関与していることを検証できた。すなわち、標的遺伝子が転写されることが標的化に必須であるとの結果を得た。また、AIDの遺伝子の転写制御において、活性化を受けたBリンパ球において特異的な転写抑制の解除が起こることを示唆する結果も得られた。さらに、CpG配列を含むオリゴヌクレオチドが、IgG1とIgEへのクラススイッチ組換えを、非組換え型転写の制御を介して特異的に抑制することを見出し、その分子機構を関与が想定できる転写制御因子の遺伝子破壊マウス由来Bリンパ球を用いて解析した。その結果、この抑制にはそれぞれE2A、STAT6を抑制するId2、Bcl6は関与しておらず、NFκBとIRF4の活性抑制を介していることが見出された。
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