| 研究課題/領域番号 |
16390087
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
病態医化学
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
山本 徳男 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (30192412)
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| 研究分担者 |
稲垣 洋介 東北大学, 加齢医学研究所, 助手 (60400412)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
14,900千円 (直接経費: 14,900千円)
2005年度: 7,200千円 (直接経費: 7,200千円)
2004年度: 7,700千円 (直接経費: 7,700千円)
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| キーワード | Wnt / コレステロール / 高脂血症 / LRP5 / 耐糖能異常 / 2型糖尿病 |
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| 研究概要 |
低密度リポ蛋白(LDL)受容体ファミリー蛋白(LRP)ファミリーの1つであるLRP5を欠損するマウスは、ヒトの中高年の多くに見られる高脂血症や型糖尿病、骨粗こつ症を発症させることを明らかになりました。また、膵臓のβ細胞からのインスリン分泌が、LRP5のリガンドであるWntにより増強されることを示し、コレステロールやグルコース、骨代謝を含む種々の細胞応答においてLRP5/Wntシグナリング系が重要な役割を担う可能性を示しました。Wnt/LRP5シグナリングにより仲介されるコレステロール代謝やインスリン分泌のメカニズムをゲノム機能学的に明らかにすることにより、糖尿病や高脂肪血症、骨代謝異常の治療への応用することが可能です。
コレステロールや糖代謝におけるLRP5/Wntシグナリング系を明らかにするために、Wntの精製を行いました。Wntを大量に発現する細胞を樹立して、培地よりWntタンパクを部分精製し、膵臓のβ細胞からのインスリン分泌増強がベータカテニンの安定化を伴う古典的カノニカル経路ではなく、非カノニカルな経路により担われる可能性を示しました。
また、絶食時におけるケトン体代謝に重要なアセチルCoA合成酵素が転写因子KLF15により制御されることを示しました。さらに、耐糖能異常の代償機構に転写因子SOX6が関与していることを示しました。高脂肪食や遺伝的肥満マウスではSOX6がダウンレギュレーションを受けることにより、インスリン分泌が増加し、結果的に高インスリン血しょうを引き起こす可能性を示しました。
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