動脈硬化の発生及び進展におけるC反応性蛋白の役割

• 研究課題/領域番号: 16390089
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 山梨大学 (2006); 筑波大学 (2004-2005)
• 研究代表者: 範 江林 山梨大学, 医学工学総合研究部, 教授 (60272192)
• 研究分担者: 杉山 文博 筑波大学, 大学院人間総合科学研究所, 助教授 (90226481) ; 山田 信博 筑波大学, 大学院人間総合科学研究所, 教授 (40200729) ; 森本 照男 (渡辺 照男) 佐賀大学, 名誉教授 (40037396) ; 森本 正敏 佐賀大学, 総合分析実験センター・生物資源開発部門, 助教授 (90136482) ; 孫 慧君 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助手 (00361329)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 14,400千円 (直接経費: 14,400千円); 2006年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2005年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円); 2004年度: 6,400千円 (直接経費: 6,400千円)
• キーワード: 遺伝子改変ウサギ / C反応性蛋白 / 動脈硬化 / 高脂血症 / マクロファージ / プラーク / 実験モデル / 炎症 / C-反応蛋白 / 遺伝子改変 / 動物モデル / 脂質代謝 / 遺伝子導入 / CRP

研究概要

ヒト及びウサギの動脈硬化病変におけるCRPの発現様式や内膜に沈着したアポ蛋白B、マクロファージとの関係について検討した。病変内に存在しているCRPのほとんどが肝臓で合成され、血流に介して血管にしみこむことが初めて報告した。また、血中のCRP値は動脈硬化病変の広がりとの相関性を明らかにした。plivHEG/LE6+insulatorコントラクトによりヒトCRP(hCRP)の過剰発現させたhCRPトランスジェニック(Tg)ウサギの系統確率および表現型解析を行った。発現量の異なる2種類の(C205: hCRP 50mg/L, C215: hCRP 0.8mg/L)hCRP TgウサギFounderのもとに繁殖を行ったところ、予想に反し、C215からhCRP 1,000mg/Lの高発現系統(Line C215)が樹立され、C205からはhCRP 50-100mg/Lの中発現系統(LineC205-High)、およびhCRP 1.0-10mg/Lの低発現系統(Line C205-Low)の樹立にそれぞれ成功した。それぞれのTgウサギの血中に発現されているhCRPについて、native CRP, modified CRP, denatured CRPのそれぞれの特異抗体を用いて、SDS-PAGEおよびnative PAGEにより解析した結果、正常ウサギの血中にはこの3種類のCRPがいずれも存在すること、そして、Tgウサギで発現しているhCRPの多くはmodified およびdenatured CRPであることが明らかになった。発現量の異なる各系統について繁殖を行い、動脈硬化実験のための数が確保でき、これらのTgウサギと正常ウサギにコレステロール食を負荷させ、動脈硬化の形成におけるCRPの役割を検討中である。また現在、動脈硬化および心筋梗塞を自然発症するWHHLウサギとの交配による新たな系統の確率を継続している。米国ISIS社からの提供を受けたCRPアンチセンスの実験も進行中である。

研究成果

• [雑誌論文] Increased expression of VEGF in kidney leads to progressive impairment of gomerular functions in transgenic rabbits. (2007)
  • 著者名/発表者名: Liu, E., Morimoto, M., Kitajima, S., Yu, Y., Koike, T., Shiiki, H., Nagata, M., Watanabe, T., Fan, J.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Lp(a) enhances coronary atherosclerosis in transgenic Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitajima, S., Jin, Y., Koike, T., Yu, Y., Liu, E., Shiomi, M., Marcovina, SM., Morimoto, M., Watanabe, T., Fan, J.
  • 雑誌名: Atherosclerosis (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increased expression of VEGF in kidney leads to progressive impairment of glomerular functions (2007)
  • 著者名/発表者名: Liu E, Morimoto M, Kitajima S, Yu Y, Koike T, Shiiki H, Nagata M, Watanabe T, Fan J
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Lp(a) enhances coronary atherosclerosis in transgenic Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Jin Y, Koike T, Yu Y, Liu E, Morimoto M, Shiomi M, Marcovina S, Watanabe N, Fan J
  • 雑誌名: Atherosclerosis (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increased expression of VEGF in kidney leads to progressive impairment of glomerular functions in transgenic rabbits. (2007)
  • 著者名/発表者名: Liu, E., Morimoto, M., Kitajima, S., Yu, Y., Koike, T., Shiiki, H., Nagata, M., Watanabe, T., Fan, J.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol In press
• [雑誌論文] Lp(a) enhances coronary atherosclerosis in transgenic Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitajima, S., Jin, Y., Koiki, T., Yu, Y., Liu, E., Shiomi, M., Marcovina, SM., Morimoto, M., Watanabe, T., Fan, J.
  • 雑誌名: Atherosclerosis In press
• [雑誌論文] Source(s) of CRP in atherosclerotic lesions. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fan, J., Chen, YE.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 168 ページ: 1054-1056
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Macrophage Metalloelastase accelerates the progression of atherosclerosis in transgenic rabbits. (2006)
  • 著者名/発表者名: Liang, J., Liu, E., Yu, Y., Kitajima, S., Koike, T., Jin, Y., Morimoto, M., Hatakeyama, K., Asada, Y., Watanabe, T., Sasaguri, Y., Watanabe, S., Fan, J.
  • 雑誌名: Circulation 113 ページ: 1993-2001
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Source(s) of CRP in atherosclerotic lesions (2006)
  • 著者名/発表者名: Fan J, Chen YE
  • 雑誌名: Am J Pathol 168 ページ: 1054-1056
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Macrophage elastase (MMP-12) accelerates the progression of atherosclerosis in transgenic rabbits (2006)
  • 著者名/発表者名: Liang J, Liu E, Koike T, Yu Y, Kitajima Yingji J, Morimoto M, Watanabe T, Sasaguri Y, Watanabe S, Fan J 5, Yingji J, Morimoto M, Watanabe T, Sasaguri Y, Watanabe S, Fan J
  • 雑誌名: Circulation 113 ページ: 1993-2001
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Macrophage Metalloelastase accelerates the progression of atherosclerosis in transgenic rabbits. (2006)
  • 著者名/発表者名: Liang, J., Liu, E., Yu, Y., Kitajima, S., Koike, T., Jin, Y., Morimoto, M., Hatakeyama, K., Asada, Y., Watanabe, T., Sasaguri, Y., Watanabe, S., Fan, J.
  • 雑誌名: Circulation. 113 ページ: 1993-2001
• [雑誌論文] Source(s) of CRP in atherosclerotic lesions. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fan, J, Chen, YE.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 168 ページ: 1054-1056
• [雑誌論文] Macrophage elastase (MMP-12) accelerates the progression of atherosclerosis in transgenic rabbits. (2006)
  • 著者名/発表者名: Liang J, Liu E, Koike T, Yu Y, Kitajima S, Yingji J, Morimoto M, Watanabe T, Sasaguri Y, Watanabe S, Fan J.
  • 雑誌名: Circulation. (In press)
• [雑誌論文] C-Reactive Procein in Atherosclerotic Lesions its Origin and Pathophysiologieal Significance. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sun, H., Koike, T., Ichikawa, T., Hatakeyama, K., Shiomi, M., Zhang, B., Kitajima, S., Morimoto, M., Watanabe, T., Asada, Y., Chen, YE., Fan, J.
  • 雑誌名: Am J Pathol 167 ページ: 1139-1148
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhanced aortic atherosclerosis in transgenic Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits expressing lipoprotein lipase. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koike, T., Liang, J., Wang, X., Ichikawa, T., Shiomi, M., Sun, H., Watanabe, T., Liu, G., Fan, J.
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 65 ページ: 524-534
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Macrophage-derived lipoprotein lipase increases aortic atherosclerosis in cholesterol-fed Tg rabbits. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, T., Liang, J., Kitajima, S., Koike, T., Wang, X., Sun, H., Morimoto, M., Shikama, H., Watanabe, T., Yamada, N., Fan, J.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 179 ページ: 87-95
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] High lipoprotein lipase activity increases insulin sensitivity in transgenic rabbits. (2005)
  • 著者名/発表者名: Liu, E., Kitajima, S., Higaki, Y., Morimoto, M., Sun, H., Watanabe, T., Yamada, N., Fan, J.
  • 雑誌名: Metabolism Clinical and Experimental 54 ページ: 132-138
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transgenic rabbits with increased VEGF expression develop hemangiomas in the liver : a new model for Kasabach-Merritt syndrome. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kitajima, Shuji., Liu, E., Morimoto, M., Koike, T., Yu, Y., Watanabe, T., Imagawa, S., Fan, J.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 85 ページ: 1517-1527
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Establishment of a SPF Colony of Human Apo(a) Transgenic Rabbits by Frozen-Thawed Embryo Transfer (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, N., Nakagawa, H., Kitajima, S., Liu, E., Morimoto, M., Watanabe, T., Fan, J.
  • 雑誌名: Exp. Anim. 54・4 ページ: 353-357
  • NAID: 10016627654
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] C-reactive protein in atherosclerotic lesions : its origin and pathophysiological significance (2005)
  • 著者名/発表者名: Sun H, Koike T, Ichikawa T, Hatakeyama K, Shiomi M, Zhang B, Kitajima S, Morimoto M, Watanabe T, Asada Y, Chen YE, Fan J
  • 雑誌名: Am J Pathol 167 ページ: 1139-1148
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transgenic rabbits with increased VEGF expression develop hemangiomas in the liver : a new model for Kasabach-Merritt syndrome (2005)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Liu E, Morimoto M, Koike T, Yu Y, Watanabe T, Imagawa S, Fan J
  • 雑誌名: Lab Invest 85 ページ: 1517-1527
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Establishment of a SPF colony of human apo(a) transgenic rabbits by frozen-thawed embryo transfer (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Nakagawa H, Kitajima S, Liu E, Morimoto M, Watanabe T, Fan J
  • 雑誌名: Exp Anim 54 ページ: 353-357
  • NAID: 10016627654
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Macrophage-derived lipoprotein lipase increases aortic atherosclerosis in cholesterol-fed transgenic rabbits (2005)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Liang J, Kitajima S, Koike T, Wang X, Sun H, Morimoto M, Shikama H, Watanabe T, Yamada N, Fan J
  • 雑誌名: Atherosclerosis 179 ページ: 87-95
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] High lipoprotein lipase increases insulin sensitivity in transgenic rabbits (2005)
  • 著者名/発表者名: Liu E, Kitajima S, Morimoto M, Sun H, Watanabe T, Yamada N, Fan J
  • 雑誌名: Metabolism 54 ページ: 132-138
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhanced atherosclerosis in WHHL transgenic rabbits expressing lipoprotein lipase (2005)
  • 著者名/発表者名: Koike T, Liang J, Shiomi M, Ichikawa T, Wang X, Sun H, Shikama H, Watanabe T, Liu G, Fan J
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 65 ページ: 524-534
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] C-reactive protein in atherosclerotic lesions : its origin and pathophysiological significance. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sun H, Koike T, Ichikawa T, Hatakeyama K, Shiomi M, Zhang B, Kitajima S, Morimoto M, Whtanabe T, Asada Y, Chen YE, Fan J.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 167 ページ: 1139-1148
• [雑誌論文] Transgenic rabbits with increased VEGF expression develop hemangiomas in the liver : a new model for Kasabach-Merritt syndrome. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Liu E, Morimoto M, Koike T, Yu Y, Watanabe T, Imagawa S, Fan J.
  • 雑誌名: Lab Invest 85 ページ: 1517-1527
• [雑誌論文] Macrophage-derived lipoprotein lipase increases aortic atherosclerosis in cholesterol-fed transgenic rabbits. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Liang J, Kitajima S, Koike T, Wang X, Sun H, Morimoto M, Shikama H, Watanabe T, Yamada N, Fan J.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 179 ページ: 87-95
• [雑誌論文] Enhanced atherosclerosis in WHHL transgenic rabbits expressing lipoprotein lipase. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koike T, Liang J, Shiomi M, Ichikawa T, Wang X, Sun H, Shikama H, Watanabe T, Liu G, Fan J.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 65 ページ: 524-534
• [雑誌論文] C-reactive protein in atherosclerotic lesions : its origin and pathophysiological significance. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sun H, et al. (Last)
  • 雑誌名: Am J Pathol (In press)
• [雑誌論文] Macrophage-derived lipoprotein lipase increases aortic atherosclerosis in cholesterol-fed transgenic rabbits. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, et al. (Last)
  • 雑誌名: Atherosclerosis 179 ページ: 87-95
• [雑誌論文] High lipoprotein lipase increases insulin sensitivity in transgenic rabbits. (2005)
  • 著者名/発表者名: Liu E, et al. (Last)
  • 雑誌名: Metabolism 54 ページ: 132-138
• [雑誌論文] Enhanced atherosclerosis in WHHL transgenic rabbits expressing lipoprotein lipase. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koike T, et al. (Last)
  • 雑誌名: Cardiovascular Res 65 ページ: 524-534
• [雑誌論文] Association of Increased Expression of Macrophage Elastase (Matrix Metalloproteinase 12) With Rheumatoid Arthritis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Liu, M., Sun, H., Wang, X., Koike, T., Mishima, H., Ikeda, K., Watanabe, T., Ochiai, N., Fan, J.
  • 雑誌名: Arthritis ＆ Rheumatism 50・10 ページ: 3112-3117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of Human Matrix Metalloproteinase-12 Enhances the Development of Inflammatory Arthritis in Transgenic Rabbits. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wang, X., Liang, J., Koike, T., Sun, H., Ichikawa, T., Kitajima, S., Morimoto, M., Shikama, H., Watanabe, T., Sasaguri, Y., Fan, J.
  • 雑誌名: Am J Pathol 165 ページ: 1375-1383
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of lipoprotein lipase in transgenic rabbits leads to increased small dense LDL in plasma and promotes atherosclerosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, T., Kitajima, S., Liang, J., Koike, T., Wang, X., Sun, H., Okazaki, M., Morimoto, M., Shikama, H., Watanabe, T., Yamada, N., Fan, J.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 84 ページ: 715-726
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of lipoprotein lipase improves insulin resistance induced by a high-fat diet in transgenic rabbits. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kitajima, S., Morimoto, M., Liu, E., Koike, T., Higaki, Y., Taura, Y., Mamba, K., Itamoto, K., Watanabe, T., Tsutsumi, K., Yamada, N., Fan, J.
  • 雑誌名: Diabetologia 47 ページ: 1202-1209
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of Lipoprotein Lipase in Transgenic Watanabe Heritable Hyperlipidemic Rabbits Improves Hyperlipidemia and Obesity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Koike, T., Liang, J., Wang, X., Ichikawa, T., Shiomi, M., Liu, G., Sun, H., Kitajima, S., Morimoto, M., Watanabe, T., Yamada, N., Fan, J.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279・9 ページ: 7521-7529
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Macrophage-specific overexpression of human matrix metalloproteinase-12 in transgenic rabbits. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fan, J., Wang, X., Wu, L., Matsumoto, S., Liang, J., Koike, T., Ichikawa, T., Sun, H., Shikama, H., Sasaguri, Y., Watanabe, T.
  • 雑誌名: Transgenic Research 13 ページ: 261-269
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of lipoprotein lipase improves insulin resistance induced by a high-fat diet in transgenic rabbits (2004)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Morimoto M, Liu E, Koike T, Higaki Y, Taura Y, Mamba K, Itamoto K Watanabe T, Tsutsumi K, Yamada N, Fan J
  • 雑誌名: Diabetologia 47 ページ: 1202-1209
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of lipoprotein lipase in transgenic Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits improves hyperlipidemia and obesity (2004)
  • 著者名/発表者名: Koike T, Liang J, Wang X, Ichikawa T, Shiomi M, Liu G, Sun H, Kitajima S, Morimoto M, Watanabe T, Yamada N, Fan J
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 7521-7529
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of lipoprotein lipase in transgenic rabbits leads to increased small dense LDL in plasma and promotes atherosclerosis (2004)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Kitajima S, Liang J, Koike T, Wang X, Sun H, Okazaki M, Morimoto M, Shikama H, Watanabe T, Yamada N, Fan J
  • 雑誌名: Lab Invest 84 ページ: 715-726
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Macrophage-specific overexpression of human matrix metalloproteinase-12 in transgenic rabbits (2004)
  • 著者名/発表者名: Fan J, Wang X, Wu L, Matsumoto S, Liang J, Koike T, Ichikawa T, Sun H, Shikama H, Sasaguri Y, Watanabe T
  • 雑誌名: Transgenic Res 13 ページ: 261-269
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of human matrix metalloproteinase-12 enhances the development of inflammatory arthritis in transgenic rabbits (2004)
  • 著者名/発表者名: Wang X, Liang J, Koike T, Sun H, Ichikawa T, Kitajima S, Morimoto M, Shikama H, Watanabe T, Sasaguri Y, Fan J
  • 雑誌名: Am J Pathol 165 ページ: 1375-1383
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of increased expression of macrophage elastase (MMP-12) with rheumatoid arthritis (2004)
  • 著者名/発表者名: Liu M, Sun H, Wang X, Koike T, Mishima H, Ikeda K, Watanabe T, Ochiai N, Fan J
  • 雑誌名: Arth Rheum 50 ページ: 3112-3117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of lipoprotein lipase in transgenic Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits improves hyperlipidemia and obesity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Koike T, et al. (Last)
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 7521-7529
• [雑誌論文] Overexpression of human matrix metalloproteinase-12 enhances the development of inflammatory arthritis in transgenic rabbits. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wang X, et al. (Last)
  • 雑誌名: Am J.Pathol 165 ページ: 1375-1383
• [図書] Lipoprotein(a) and atherosclerosis : a study from transgenic rabbis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa Y, Kita T, Nagai R, Teramoto T.
  • 出版者: Amsterdam, Elsevier B.V