免疫・炎症反応におけるGタンパク質共役型受容体の役割

• 研究課題/領域番号: 16390090
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 横溝 岳彦 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60302840)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 14,100千円 (直接経費: 14,100千円); 2005年度: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円); 2004年度: 9,200千円 (直接経費: 9,200千円)
• キーワード: アラキドン酸 / ロイコトリエンB4 / 受容体欠損マウス / サイトカイン / 気管支喘息 / 遅延型過敏反応 / pHセンサー

研究概要

オボアルブミン(OVA)感作によるマウス気管支喘息モデルを作成し、ロイコトリエンB4(LTB4)第一受容体(BLT1)欠損マウスを用いて表現型の解析を行った。BLT1欠損マウスでは気道収縮薬剤メサコリンに対する気道過敏性の上昇が観察されず、肺胞内への好酸球浸潤、気道周囲の炎症、PAS陽性坏細胞の形成のいずれもが著明に低下していた。血中のIgEの上昇が見られず、肺胞洗浄液中でのTh2サイトカインの蓄積も生じていなかったため、Th2反応が減弱していることが推定された。本モデルのマウスより傍気道リンパ節細胞を採取し、in vitroでOVA刺激したところ、抗原特異的なT細胞の増殖、Th2サイトカイン産生が著明に低下していた。以上より、BLT1欠損マウスにおける気管支喘息抵抗性は、Th2型免疫反応の低下によるものであることが示唆された。さらに解析を進めたところ、BLT1はB細胞にも発現しており、LPS刺激で引き起こされるIgG1からIgEへのクラススイッチにBLT1が促進的な役割を果たしていることが明らかとなった。
マウス骨髄由来樹状細胞(BMDC)は、機能的BLT1を発現しており、LTB4依存的なカルシウム上昇と細胞走化性を占めした。Allogeneicな混合リンパ球試験において、BLT1欠損BMDCは減弱したT細胞刺激性を示した。この原因は、BMDCより産生されるTh1誘導型サイトカインIL-12 p70の低下が原因であった。遅延型過敏反応において、BLT1欠損マウスは減弱した反応を示した。以上より、かつて炎症性のメディエーターであると考えられてきたLTB4は、Th1/Th2型免疫反応を制御する因子であることが明らかとなった。
かつてリゾリン脂質受容体であると報告されたG2A受容体が細胞外のプロトン濃度を感知する受容体であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Attenuation of folic acid-induced renal inflammatory injury in platelet-activating factor receptor-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Doi, K., Okamoto, K., 他11名
  • 雑誌名: Am.J.Pathol. (印刷中)
• [雑誌論文] Leukotriene B4 Receptor and the Function of Its Helix 8. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okuno, T., Yokomizo, T.他3名
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280 ページ: 32049-32053
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization of a mouse second leukotriene B4 receptor. mBLT2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iizuka, Y., Yokomizo, T.他4名
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280 ページ: 2129-2123
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Absence of leukotriene B_4 receptor 1 confers resistance to airway hyperresponsiveness and Th3 type immune responses. (2005)
  • 著者名/発表者名: Terawaki, K, Yokomizo, T. 他6名
  • 雑誌名: J. Immunol. 175 ページ: 4217-4225
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Differential Expression of S100A2 and S1000A4 in Lung Adenocarcinomas : Clinicopathologic Significance, Relationship to p53, and identification of Their Target Genes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsubara, D. 他12名
  • 雑誌名: Cancer Sci. 96 ページ: 844-857
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Synthesis of 2-, 4- and 5- (2-alkylcarbamoyl-1-methylvinyl) -7-alkyloxybenzo[b] furans and their leukotrien e B(4) receptor antagonistic activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ando K. 他11名
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 3 ページ: 32129-32139
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization of a mouse second leukotriene B4 receptor, mBLT2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iizuka, Y., Yokomizo.T., Terawaki, K., Komine, M., Tamaki, K., Shimizu, T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 2129-2123
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synthesis of 2-, 4- and 5-(2-alkylcarbamoyl-1-methylvinyl)-7-alkyloxybenzo[b]furans and their leukotriene B(4) receptor antagonistic activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Tsuji E, Ando Y, Kunitomo J, Kobayashi R, Yokomizo T, Shimizu T, Yamashita M, Ohta S, Nabe T, Kohno S, Ohishi Y.
  • 雑誌名: Org.Biomol.Chem. 3 ページ: 32129-32139
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Absence of leukotriene B4 receptor 1 confers resistance to airway hyperresponsiveness and Th2 type immune responses. (2005)
  • 著者名/発表者名: Terawaki K, Yokomizo T, Nagase T, Toda A, Taniguchi M, Hashizume K, Yagi T, Shimizu T.
  • 雑誌名: J.Immunol. 175 ページ: 4217-4225
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Differential Expression of S100A2, S100A4 in Lung Adenocarcinomas : Clinicopathologic Significance, Relationship to p53, and Identification of Their Target Genes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsubara D, Niki T, Ishikawa S, Goto A, Ohara E, Yokomizo T, Heizmann C W, Aburatani H, Moriyama S, Moriyama H, Nishimura Y, Funata N, Fukayama M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 96 ページ: 844-857
  • NAID: 10017103994
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Leukotriene B4 Receptor and the Function of Its Helix 8. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okuno T., Yokomizo T., Hori T., Miyano M., Shimizu T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 32049-32052
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characterization of a mouse second leukotriene B4 receptor, mBLT2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iizuka, T., Yokomizo, T., 他4名
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 2129-2123
• [雑誌論文] Absence of leukotriene B_4 receptor 1 conters resistance to airway hyperresponsiveness and Th2 type immune responses. (2005)
  • 著者名/発表者名: Terawaki K, Yokomizo T, 他6名
  • 雑誌名: J.Immunol. 175 ページ: 4217-4225
• [雑誌論文] Differential Expression of S100A2 and S100A4 in Lung Adenocarcinomas : Clinicopathologic Significance, Relationship to p53, and Identification of Their Target Genes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsubara D, Niki T, 他11名
  • 雑誌名: Cancer Sci. 96 ページ: 844-857
• [雑誌論文] Synthesis of 2-, 4- and 5-(2-alkylcarbamoyl-1-methylvinyl)-7-alkyloxybenzo[b]furans and their leukotriene B(4) receptor antagonistic activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Tsuji E, 他12名
  • 雑誌名: Org.Biomol.Chem. 3 ページ: 32129-32139
• [雑誌論文] Leukotrience B4 Receptor and the Function of Its Helix 8. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okuno T., Yokomizo T.他3名
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 32049-32052
• [雑誌論文] オーファン受容体の脂質リガンド探索戦略 (2005)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 雑誌名: 実験医学 23 ページ: 968-976
• [雑誌論文] 進展する脂質膜受容体研究-最近トピックス (2005)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 雑誌名: 実験医学 24 ページ: 624-629
• [雑誌論文] ロイコトリエン受容体 (2005)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 212 ページ: 89-94
  • NAID: 10025740562
• [雑誌論文] Structural basis of leukotriene B4 12-hydroxydehydrogenase/15-oxo-prostaglandin 13-reductase catalytic mechanism and a possible SH3 binding loop. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hori T, Yokomizo T, Ago H, Sugahara M, 他5名
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 279 ページ: 22615-22623
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] G2A is a proton-sensing G-protein coupled receptor antagonized by lysophosphatidylcholine. (2004)
  • 著者名/発表者名: Murakami N, Yokomizo T, Okuno T, Shimizu T
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 279 ページ: 42484-42491
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Preparation of 2- and 4-(2-alkylcarbamoyl-1-methylvinyl) -7-alkyloxybenzo[b]furans having potent antagonistic activity against human leukotriene B4 BLT1 and/or BLT2 receptors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ando, K, Yokomizo, T., Shimizu, T. 他8名
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 2 ページ: 3427-3431
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] International Union of Pharmacology XLIV. Nomenclature for the Oxoeicosanoid Receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: brink C, Dahlen SE, Shimizu T, Yokomizo T 他5名
  • 雑誌名: Pharmacol. Rev. 56 ページ: 149-157
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Structural basis of leukotriene B4 12-hydroxydehydrogenase/15-oxo-prostaglandin 13-reductase catalytic mechanism and a possible SH3 binding loop. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hori T, Yokomizo T, Ago H, Sugahara M, Ueno G, Yamamoto M, Kumasaka T, Shimizu T, Miyano M
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 22615-22623
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] G2A is a proton-sensing G-protein coupled receptor antagonized by lysophosphatidylcholine. (2004)
  • 著者名/発表者名: Murakami N, Yokomizo T, Okuno T, Shimizu T
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 42484-42491
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] (2004) Preparation of 2- and 4-(2-alkylcarbamoyl-1-methylvinyl)-7-alkyloxybenzo[b]furans having potent atagonistic activity against human leukotriene B4 BLT1 and/or BLT2 receptors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ando, K., Tsuji, E., Ando, Y, Kunitomo, J., Yamashita, M., Ohta, S., Nabe, T., Kohno, S., Yokomizo, T., Shimizu, T., Ohishi, Y.
  • 雑誌名: Org.Biomol.Chem. 2 ページ: 3427-3431
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] International Union of Pharmacology XLIV. Nomenclature for the Oxoeicosanoid Receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Brink C, Dahlen SE, Drazen J, Evans JF, Hay DWP, Nicosia S, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T
  • 雑誌名: Pharmacol.Rev. 56 ページ: 149-157
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Structural basis of leukotriene B4 12-hydroxydehydrogenase/15-oxo-prostaglandin 13-reductase catalytic mechanism and a possible SH3 binding loop. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hori T, Yokomizo T, 他7名
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 22615-22623
• [雑誌論文] G2A is a proton-sensing G-protein coupled receptor antagonized by lysophosp hatidylcholine. (2004)
  • 著者名/発表者名: Murakami N, Yokomizo T, Okuno T, Shimizu T
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 279 ページ: 42484-42491
• [雑誌論文] Preparation of 2- and 4-(2-alkylcarbamoyl-1-methylvinyl)-7-alkyloxybenzo[b]furans having potent antagonistic activity against human leukotriene B4 BLT1 and/or BLT2 receptors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ando, K., Yokomizo, T.
  • 雑誌名: Org.Biomol.Chem. 2 ページ: 3427-3431
• [雑誌論文] International Union of Pharmacology XLIV. Nomenclature for the Oxoeicosanoid Receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Brink C, Yokomizo. T., 他7名
  • 雑誌名: Pharmacol.Rev. 56 ページ: 149-157
• [雑誌論文] ロイコトリエンと肺線維症 (2004)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 雑誌名: 分子呼吸器病 8 ページ: 511-513
• [雑誌論文] Attenuation of folic acid-induced renal inflammatory injury in platelet-activating factor receptor-deficient mice.
  • 著者名/発表者名: Doi, K. 他12名
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Attenuation of folic acid-induced renal inflammatory injury in platelet-activating factor receptor-deficient mice.
  • 著者名/発表者名: Doi, K., Okamoto, K., Negishi, K., Suzuki, Y., Nakao, A., Fujita, T., Toda, A., Yokomizo, T., Kita, Y, Kihara, Y., Ishii, S., Shimizu, T., Noiri, E.
  • 雑誌名: Am.J.Pathol. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 7回膜貫通型受容体研究の新展開 (2005)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 総ページ数: 135
  • 出版者: 医歯薬出版
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Annual Review 内分泌, 代謝 2005 (2005)
  • 著者名/発表者名: 戸田晶子, 横溝岳彦
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 人体の構造と機能及び疾病の成り立ち (2005)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 臨床免疫学 (2005)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 出版者: 日本臨床社
• [産業財産権] ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物 (2004)
  • 発明者名: 大石義孝, 河野茂勝, 横溝岳彦
  • 権利者名: 財団法人新産業創造研究機構
  • 出願年月日: 2004-05-28
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] BLT2介在性皮膚疾患の予防および/または治療薬 (2004)
  • 発明者名: 清水孝雄, 横溝岳彦, 飯塚佳子
  • 権利者名: 小野薬品工業株式会社, 松本公一郎
  • 出願年月日: 2004-07-28
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より