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発生にかかわるWntシグナルによる内分泌代謝・老化調節の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16390091
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 病態医化学
研究機関東京大学

研究代表者

酒井 寿郎  東京大学, 先端科学技術研究センター, 科学技術振興特任教員(特任教授) (80323020)

研究分担者 田中 十志也  東京大学, 先端科学技術研究センター, 産学官連携研究員(特任助教授) (20396930)
馬郡 健太  東京大学, 先端科学技術研究センター, 産学官連携研究員(特任研究員) (90361683)
浅場 浩  東京大学, 先端科学技術研究センター, 科学技術振興特任教員 (20361678)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
14,900千円 (直接経費: 14,900千円)
2005年度: 7,200千円 (直接経費: 7,200千円)
2004年度: 7,700千円 (直接経費: 7,700千円)
キーワードLRP5 / Wnt signal / insulin / islet / obesity / PDX-1 / SOX6 / very low-density lipoprotein / WNT signal / Acetyl-CoA synthetase / Kruppel-like factor KLF15
研究概要

膵ラ氏島はインスリンを分泌する代謝の中心を司る内分泌器官である。ラ氏島の量(β-cell mass)は生後もダイナミックに変動する。生後10歳頃までは細胞増殖が進んだのち一定量に達し、老年期までほぼ一定量を保つ。肥満者ではインスリン抵抗性を代償すべくβ細胞数が増え、過形成を呈する。逆に、加齢に伴いラ氏島の量が減るとインスリン分泌による糖尿病に発展する。本研究では、Wnt/βカテニンシグナルの肥満病態の解析を行った。
膵ラ氏島では、肥満マウスのラ氏島でβカテニンの蓄積が2-3倍に増加し、Wntシグナルの亢進を示唆した。さらに、このラ氏島に発現する遺伝子を網羅的に解析することで、転写因子SOX6を抽出し、その発現が肥満マウスで20%程度に減少することが明らかになった。SOX6はMIN6インスリン分泌細胞に於いて、グルコース依存性のインスリン分泌を抑制する機能を有することを明らかとした。その機序は、ミトコンドリアでのATP合成酵素サブユニットの発現を抑制し、ATPの合成を抑制することを明とした。SOX6はさらにインスリンプロモータ活性を阻害した。その機序は、膵β細胞の発生、成熟後の膵β細胞機能に中心的役割を担う転写因子PDX1と結合し、PDX1の転写活性化能を抑制することを明らかとした。これらのメカニズムにより、膵β細胞の機能を維持することを明らかとした。さらにSOX6は、βカテニンと結合し、βカテニン依存性の転写を抑制し、細胞周期にかかわるサイクリンD1、E1の転写制御を行った。
このようにSOX6はWntシグナルの転写ブレーキとして機能し、膵ラ氏島でのSOX6の発現レベル肥満に伴い、ダイナミックに変化し、PDX1やWntシグナルの活性を制御し、膵β細胞の代償的過形成やインスリン分泌促進に関与することが示唆された。さらに、この転写調節にSOX6がヒストンデアセチレース1(HDAC1)と直接結合を介して、ヒストンのアセチル化に関与し、クロマチンの活性化を介して転写制御をする新たな機構を提示した。

報告書

(3件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (27件)

すべて 2006 2005 2004 2002

すべて 雑誌論文 (26件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPARdelta), a novel target site for drug discovery in metabolic syndrome2006

    • 著者名/発表者名
      Takahashi, S., Sakai, J et al.
    • 雑誌名

      Pharmacological Research (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A neuropeptide ligand of the G protein coupled receptor GPR103 regulates feeding, behavioral arousal, and blood pressure in mice2006

    • 著者名/発表者名
      Takayasu, S., Sakai, J et al.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A 103(19)

      ページ: 7438-7443

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Dysregulated expression of P1 and P2 promoter-driven hepatocyte nuclear factor-4alpha in the pathogenesis of human cancer2006

    • 著者名/発表者名
      Tanaka, T., Sakai, J et al.
    • 雑誌名

      J Pathol 208(5)

      ページ: 662-672

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Peroxisome proliferator- activated receptor delta (PPARdelta), a novel target site for drug discovery in metabolic syndrome2006

    • 著者名/発表者名
      Takahashi, S., Sakai, J et al.
    • 雑誌名

      Pharmacological Research (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A neuropeptide ligand of the G protein coupled receptor GPR103 regulates feeding, behavioral arousal, and blood pressure in mice2006

    • 著者名/発表者名
      Takayasu, S., Sakai, J et al.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA 103(19)

      ページ: 7438-7443

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Dysregulated expression of P1 and P2 promoter-driven hepatocyte nuclear factor- 4alpha in the pathogenesis of human cancer2006

    • 著者名/発表者名
      Tanaka, T., Sakai, J et al.
    • 雑誌名

      J Pathol 208(5)

      ページ: 662-672

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Dysregulated expression of P1 and P2 promoter-driven hepatocyte nuclear factor-4alpha in the pathogenesis of human cancer2006

    • 著者名/発表者名
      Tanaka, T., Sakai, J et al.
    • 雑誌名

      J Pathol 6(印刷中)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Gene expression profiling of potential peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) target genes in human hepatoblastoma cell lines inducibly expressing different PPAR isoforms2005

    • 著者名/発表者名
      Tachibana, K., Sakai, J et al.
    • 雑誌名

      Nucl Recept 3(3)

      ページ: 1-17

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] SOX6 attenuates glucose-stimulated insulin secretion by repressing PDX1 transcriptional activity and is down-regulated in hyperinsulinemic obese mice2005

    • 著者名/発表者名
      Iguchi, H., Sakai, J et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 280(45)

      ページ: 37669-37680

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Identification of N-arachidonylglycine, U18666A, and 4-androstene-3, 17-dione as novel insulin Secretagogues2005

    • 著者名/発表者名
      Ikeda, H.Sakai, J et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 333(3)

      ページ: 778-786

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Deficiency of the very low-density lipoprotein (VLDL) receptors in streptozotocin-induced diabetic rats : insulin dependency of the VLDL receptor2005

    • 著者名/発表者名
      Iwasaki, T., Sakai, J et al.
    • 雑誌名

      Endocrinology 146(8)

      ページ: 3286-3294

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Angiopoietin-related growth factor (AGF) antagonizes obesity and related insulin resistance2005

    • 著者名/発表者名
      Oike, Y., Sakai, J.et al.
    • 雑誌名

      Nature Medicine 11(4)

      ページ: 400-408

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Angiopoietin-related growth factor (AGF) antagonizes obesity and related insulin resistance2005

    • 著者名/発表者名
      Oike Y, Sakai, J.et al.
    • 雑誌名

      Nature Medicine 11(4)

      ページ: 400-408

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Identification of N-arachidonylglycine, U18666A, and 4-androstene-3,17 dione as novel insulin Secretagogues2005

    • 著者名/発表者名
      Ikeda, H., Sakai, J et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 333(3)

      ページ: 778-786

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Deficiency of the very low- density lipoprotein (VLDL) receptors in streptozotocin-induced diabetic rats : insulin dependency of the VLDL receptor2005

    • 著者名/発表者名
      Iwasaki, T., Sakai, J et al.
    • 雑誌名

      Endocrinology 146(8)

      ページ: 3286-3294

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] SOX6 attenuates glucose- stimulated insulin secretion by repressing PDX1 transcriptional activity and is down-regulated in hyperinsulinemic obese mice2005

    • 著者名/発表者名
      Iguchi, H., Sakai, J et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 280(45)

      ページ: 37669-37680

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Identification of N-arachidonylglycine, U18666A, and 4-androstene-3, 17-dione as novel insulin Secretagogues2005

    • 著者名/発表者名
      Ikeda, H., Sakai, J et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 333(3)

      ページ: 778-786

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Angiopoietin-related growth factor (AGF) antagonizes obesity and related insulin resistance2005

    • 著者名/発表者名
      Oike Y., Sakai, J.et al.
    • 雑誌名

      Nature Medicine 11

      ページ: 400-408

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Angiopoietin-related growth factor (AGF) antagonizes obesity and related insulin resistance2005

    • 著者名/発表者名
      Oike Y., Sakai, J.et al.
    • 雑誌名

      Nature Medicine (印刷中)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] A Kruppel-like factor KLF 15 Mediates Fasting-Induced Transcriptional Activation of Mitochondrial Acetyl-CoA synthetase gene, AceCS22004

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, J., Sakai, J et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 279(11)

      ページ: 16954-16962

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The very Low-density lipoprotein (VLDL) receptor : characterization and functions as a peripheral lipoprotein receptor2004

    • 著者名/発表者名
      Takahashi, S, Sakai, J. et al.
    • 雑誌名

      J Atheroscler Thromb 11(4)

      ページ: 200-208

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Synergy between LRH-1 and β-catenin induces G_1 cyclin-mediated cell proliferation2004

    • 著者名/発表者名
      Botrugno, O.A., Tanaka, T., Schoonjans, K.et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell 15

      ページ: 499-509

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The very low-density lipoprotein(VLDL) receptor : characterization and functions as a peripheral lipoprotein receptor2004

    • 著者名/発表者名
      Takahashi, S., Sakai, J.et al.
    • 雑誌名

      J Atheroscler Thromb 11(4)

      ページ: 200-208

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Synergy between LRH-1 and β-catenin induces G_1 cyclin- mediated cell proliferation2004

    • 著者名/発表者名
      Botrugno, O.A., Tanaka, T., Schoonjans, K et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell 15

      ページ: 499-509

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A Kruppel-like factor KLF 15 Mediates Fasting-Induced Transcriptional Activation of Mitochondrial Acetyl-CoA synthetase gene, AceCS22004

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, J., Sakai, J et al.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 279

      ページ: 16954-16962

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] The very low-density lipoprotein (VLDL) receptor : characterization and functions as a peripheral lipoprotein receptor2004

    • 著者名/発表者名
      Takahashi, S., Sakai, J.et al.
    • 雑誌名

      Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 11

      ページ: 200-208

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [産業財産権] グルコース応答性インスリン分泌物質を促進するための医薬組成物2002

    • 発明者名
      酒井寿郎, 児玉龍彦, 馬郡健太
    • 権利者名
      東京大学
    • 産業財産権番号
      2004-192118
    • 出願年月日
      2002-03-08
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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