神経細胞死におけるVCP蛋白質の機能解析

• 研究課題/領域番号: 16390092
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 垣塚 彰 京都大学, 大学院・生命科学研究科, 教授 (80204329)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 15,100千円 (直接経費: 15,100千円); 2005年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円); 2004年度: 9,700千円 (直接経費: 9,700千円)
• キーワード: VCP / 神経細胞死 / アミノ酸修飾 / 酸化 / 蛋白質凝集体 / AAA ATPase / ポリグルタミン / 神経変性疾患 / ミスセンス変異 / IBMPFD / 凝集体形成

研究概要

近年になり、多くの神経変性疾患に共通して、異常蛋白質の蓄積と細胞質の空胞化を伴う神経細胞死が認められることが再認識されるようになり、神経が変性・消失する過程には、似通った分子機構が存在するという考えが広まってきた。その中で、ハンチントン病、Machado-Joseph病(MJD)等の遺伝性神経変性疾患は原因遺伝子内の伸長したCAGリピートが作り出すグルタミンリピート(ポリグルタミン)の凝集によって発症すると考えられるため、「ポリグルタミン病」と呼ばれる。しかし、何故ポリグルタミンが神経細胞変性や細胞死を引き起こすかは十分に解明されていない。我々は、当初より異常タンパク質の蓄積・凝集が神経変性・神経細胞死を引き起こす本体であると考え、神経変性疾患の発症メカニズムの解析を行ってきた。その結果、AAA ATPase蛋白質の一つp97/VCPが神経変性疾患において重要な役割を果たす可能性を見出した。すなわち、1)ATPase活性の消失したVCPは、細胞に空胞変性と細胞死を誘導すること、2)VCPがいろいろな蛋白質修飾を受けること、3)蛋白質修飾によってVCPのATPase活性が制御されること、4)特に522番目のシステインが酸化を受けるとATPase活性が速やかに失活することを見出した。さらに、5)ATPase活性が低下したVCPを発現させた細胞では、細胞内に凝集体が出来にくくなること、6)IBMPFDと呼ばれるVCPのミスセンス変異を原因とする遺伝病では、ミスセンス変異によって、VCPのATPase活性が亢進していること、7)これらのATPase活性が上昇したVCPを発現させた細胞では、プロテアゾーム阻害やポリグルタミンの発現による細胞内の凝集体形成能が強まっていることを明らかにした

研究成果

• [雑誌論文] Polyglutamine-expanded ataxin-3 activates mitochondrial apoptotic pathway by upregulating Bax and downregulating Bcl-x_L. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chou, A.H., et al.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis. 21 ページ: 333-345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dominant-negative effect of mutation valosin-containing protein in aggresome formation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kitami, MI., et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 580 ページ: 474-478
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] In vivo analysis of the role of aberrant histone deacetylase recruitment and RARα blockade in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, H., et al.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 203 ページ: 821-828
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 神経変性疾患と小胞体ストレス (2006)
  • 著者名/発表者名: 野口昌克, 垣塚 彰
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 216 ページ: 4033-4039
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Polyglutamine-expanded ataxin-3 activates mitochondrial apoptotic pathway by upregulating Bax and downregulating Bcl-xL. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chou, A.H., Yeh, T.H., Kuo, Y.L., Kao, Y.C., Jou, M.J., Hsu, C.Y., Tsai, S.R., Kakizuka, A., Wang, H.L.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis. 21 ページ: 333-345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dominant-negative effect of mutation valosin-containing protein in aggresome formation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kitami, MI., Kitami, T., Nagahama, M., Tagaya, M., Hori, S., Kakizuka, A., Mizuno, Y., Hattori, N.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 580 ページ: 474-478
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In vivo analysis of the role of aberrant histone deacetylase recruitment and RARα blockade in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, H., Scaglioni, P.P., Bhaumik, M., Rego, E.M/, Cai, L.F., Majid, S.M., Miyachi, H., Kakizuka, A., Miller, W.H.Jr., Pandolfi, P.P.
  • 雑誌名: J.ExP.Med. 203 ページ: 821-828
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Polyglutamine-expanded ataxin-3 activates mitochondrial apoptotic pathway by upregulating Bax and downregulating Bcl-xL. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chou, A.H., et al.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis. vol.21 ページ: 333-345
• [雑誌論文] Dominant-negative effect of mutation valosin-containing protein in aggresome formation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kitami, MI., et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. vol.580 ページ: 474-478
• [雑誌論文] 神経変性疾患と小胞体ストレス (2006)
  • 著者名/発表者名: 野口昌克, 垣塚 彰
  • 雑誌名: 医学のあゆみ vol.216 ページ: 4033-4039
• [雑誌論文] α,β-unsaturated ketone is a core moiety of natural ligands for covalent binding to peroxisome proliferator-activated receptor γ. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shiraki, T., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 279 ページ: 51376-51385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Retinoid signaling competence and RARbeta-mediated generegulation in the developing mammalian telencephalon. (2005)
  • 著者名/発表者名: Liao, W.L., et al.
  • 雑誌名: Dev Dyn. 232 ページ: 887-900
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ATPase activity of p97/Valosin-containing protein (VCP) is regulated by oxidative modification of the evolutionally conserved cysteine 522 residue in Walker A motif. (2005)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, M., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 2005 ページ: 41332-41341
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of murine leukemia and lymphoma by dominant negative retinoic acid receptor α. (2005)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y.A., et al.
  • 雑誌名: Mol. Carcinog. 44 ページ: 252-261
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ポリグルタミン病 (2005)
  • 著者名/発表者名: 垣塚 彰
  • 雑誌名: 脳神経外科速報 15 ページ: 543-549
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] α, β-unsaturated ketone is a core moiety of natural ligands for covalent binding to peroxisome proliferator-activated receptor γ. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shiraki, T., Kamiya, N., Shiki, S., Kodama, T.S., Kakizuka, A., Jingami, H.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 51376-51385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Retinoid signaling competence and RARbeta-mediated gene regulation in the developing mammalian telencephalon. (2005)
  • 著者名/発表者名: Liao, W.L., Wang, H.F., Tsai, H.C., Chambon, P., Wagner, M., Kakizuka, A., Liu, F.C.
  • 雑誌名: Dev Dyn. 232 ページ: 887-900
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] ATPase activity of p97/Valosin-containing protein (VCP) is regulated by oxidative modification of the evolutionally conserved cysteine 522 residue in Walker A motif. (2005)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, M., Takata, T., Kimura, Y., Manno, A., Murakami, K., Koike, M., Ohizumi, H., Hori, S., Kakizuka A.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 41332-41341
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of murine leukemia and lymphoma by dominant negative retinoic acid receptor α. (2005)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y.A., Sheng, K., Ishida, Y., Wang, Y., Kakizuka, A., Brooks, S.C.
  • 雑誌名: Mol.Carcinog. 44 ページ: 252-261
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] α,β-unsaturated ketone is a core moiety of natural ligands for covalent binding to peroxisome proliferator-activated recptore γ. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shiraki, T., et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. vol.279 ページ: 51376-51385
• [雑誌論文] Retinoid signaling competence and RARbeta-mediated gene regulation in the developing mammalian telencephalon. (2005)
  • 著者名/発表者名: Liao, W.L., et al.
  • 雑誌名: Dev Dyn. vol.232 ページ: 887-900
• [雑誌論文] ATPase activity of p97/Valosin-containing protein (VCP) is regulated by oxidative modification of the evolutionally conserved cysteine 522 residue in Walker A motif. (2005)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, M., et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. vol.280 ページ: 41332-41341
• [雑誌論文] Induction of murine leukemia and lymphoma by dominant negative retinoic acid receptor α. (2005)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y.A., et al.
  • 雑誌名: Mol.Carcinog. vol.44 ページ: 252-261
• [雑誌論文] ポリグルタミン病 (2005)
  • 著者名/発表者名: 垣塚 彰
  • 雑誌名: 脳神経外科速報 vol.15 ページ: 543-549
• [雑誌論文] alpha, beta -unsaturated ketone is a core moiety of natural ligands for covalent binding to peroxisome proliferator-activated receptor gamma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shiraki, T., et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279(In press)
• [雑誌論文] Molecular clearance of ataxin-3 is regulated by a mammalian E4. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M., et al.
  • 雑誌名: EMBO J. 23 ページ: 659-669
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effective treatment of advanced solid tumors by the combination of Arsenic Trioxide and L-Buthionine-Sulfoximine. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maeda, H., et al.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 7 ページ: 737-746
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Alteration in the cellular response to retinoic acid of a humanacute promyelocytic leukemia cell line, UF-1, carrying a patient-derived mutant PML-RARa chimeric gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato, A., et al.
  • 雑誌名: Leukemia Res. 9 ページ: 959-967
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The role of pre-existing aggregates in Hsp104-dependent polyglutamine aggregate formation and epigenetic change of yeast prions. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kimura, Y., et al.
  • 雑誌名: Genes Cells 8 ページ: 685-696
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Physical and functional interaction between dorfin and valosin-containing protein that are colocalized in ubiquitylated inclusions in neurodegenerative disorders. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki, S., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 279 ページ: 51376-51385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A mutant ataxin-3 putative-cleavage fragment in brain of Machado-Joseph disease patients and transgenic mice is cytotoxic above a critical concentration. (2004)
  • 著者名/発表者名: Goti, D., et al.
  • 雑誌名: J. Neuroscience 24 ページ: 10266-10279
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 神経変性疾患と細胞死 (2004)
  • 著者名/発表者名: 垣塚 彰
  • 雑誌名: 実験医学 22 ページ: 134-139
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] フォールディング病としての神経変性疾患とオルガネラ病 (2004)
  • 著者名/発表者名: 垣塚 彰, 森 正敏
  • 雑誌名: 蛋白質・核酸・酵素 49 ページ: 1077-1085
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ポリグルタミン病における創薬標的 (2004)
  • 著者名/発表者名: 堀 清次, 垣塚 彰
  • 雑誌名: 蛋白質・核酸・酵素 49 ページ: 1118-1121
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 小胞体ストレスと神経変性疾患 (2004)
  • 著者名/発表者名: 野口昌克, 垣塚 彰
  • 雑誌名: Clinical Neurosicence 月刊 臨床神経科学 22 ページ: 1046-1051
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 肥満のモデル動物-新たな抗肥満モデル,ERRL1マウス (2004)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富, 垣塚 彰
  • 雑誌名: 現代医療 36 ページ: 99-104
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] コンフォメーション病 (2004)
  • 著者名/発表者名: 垣塚 彰
  • 雑誌名: 細胞工学 23 ページ: 1394-1399
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular clearance of ataxin-3 is regulated by a mammalian E4. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M., Yada, M., Hatakeyama, H., Ishimoto, H., Tanimura, T., Tsuji, S., Kakizuka, A., Kitagawa, M., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: EMBO J. 23 ページ: 659-669
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effective treatment of advanced solid tumors by the combination of Arsenic Trioxide and L-Buthionine-Sulfoximine. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maeda, H., Hori, S., Ohizumi, H., Segawa, T., Kakehi, Y., Ogawa, O., Kakizuka, A.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 7 ページ: 737-746
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Alteration in the cellular response to retinoic acid of a human acute promyelocytic leukemia cell line, UF-1, carrying a patient-derived mutant PML-RARα chimeric gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato, A., Imaizumi, M., Hoshi, Y., Rikiishi, T., Fujii, K., Kizaki, M., Kagechika, H., Kakizuka, A., Hayashi, Y., Iinuma K.
  • 雑誌名: Leukemia Res. 9 ページ: 959-967
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The role of pre-existing aggregates in Hsp 104-dependent polyglutamine aggregate formation and epigenetic change of yeast prions. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kimura, Y., Koitabashi, S., Kakizuka, A., Fujita, T.
  • 雑誌名: Genes Cells 8 ページ: 685-696
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Physical and functional interaction between dorfin and valosin-containing protein that are colocalized in ubiquitylated inclusions in neurodegenerative disorders. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki, S., Hishikawa, N., Niwa, J., Iemura, S., Natsume, T., Hori, S., Kakizuka, A., Tanaka, K., Sobue, G.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 51376-51385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A mutant ataxin-3 putative-cleavage fragment in brain of Machado-Joseph disease patients and transgenic mice is cytotoxic above a critical concentration. (2004)
  • 著者名/発表者名: Goti, D., Katzen S.M., Mez, J., Kurtis, N., Kiluk, J., Ben-Haiem, L., Jenkins, N.A, Copeland, N.G., Kakizuka, A., Sharp, A.H., Ross, C.A., Mouton, P.R., Colmer V.
  • 雑誌名: J.Neuroscience 24 ページ: 10266-10279
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Alteration in thee cellular response to retinoic acid of a human acute promyelocytic leukemia cell line, UF-1, carrying a patient-deriveed mutant PML-RARα chimeric gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sato, A., et al.
  • 雑誌名: Leukemia Res. 9 ページ: 959-967
• [雑誌論文] The role of pre-existing aggregates in Hsp 104-dependent polyglutamine aggregate formation and epigenetic change of yeast prions. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kimura, Y., et al.
  • 雑誌名: Genes Cells 8 ページ: 685-696
• [雑誌論文] A mutant ataxin-3 putative-cleavage fragment in brain of Machado-Joseph disease patients and transgenic mice is cytotoxic above a critical concentration. (2004)
  • 著者名/発表者名: Goti, D., et al.
  • 雑誌名: J.Neuroscience 24 ページ: 10266-10279
• [雑誌論文] Physical and functional interaction between dorfin and valosin-containing protein that are colocalized in ubiquitylated inclusions in neurodegenerative disorders. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki, S., et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 51376-51385
• [図書] 脳神経科学 イラストレイテッド 改訂第2版(第7章-6ポリグルタミン病) (2006)
  • 著者名/発表者名: 垣塚彰, 他(編集 森 寿, 真鍋俊也, 渡辺雅彦, 岡野栄之, 宮川 剛)
  • 総ページ数: 372
  • 出版者: 羊土社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 脳神経科学 イラストレイテッド 改訂第2版(第7章-6 ポリグルタミン病) (2006)
  • 著者名/発表者名: 垣塚 彰他(編集:森 寿, 真鍋俊也, 渡辺雅彦, 岡野栄之, 宮川 剛)
  • 総ページ数: 372
  • 出版者: 羊土社
• [図書] ゲノムと疾患(第7章 ゲノムの不安定性と神経系疾患) (2004)
  • 著者名/発表者名: 垣塚 彰, 他(編集 村松正實)
  • 総ページ数: 214
  • 出版者: 南山堂
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より