研究課題
基盤研究(B)
T細胞増殖抑制剤、再狭窄抑制剤、抗癌剤としての薬効が臨床応用されている薬剤ラパマイシンであるが、近年、臓器移植後の免疫抑制剤として長期投与されているケースにおいて、血小板減少、創傷治癒の遅延、血中中性脂肪濃度の上昇という副作用が報告され始めた。血小板減少および創傷治癒遅延の副作用は、この薬剤の細胞内標的タンパク質mammalian Target of Rapamycin(mTOR)が、細胞成長を制御するメカニズムの中枢的な分子であることから、このシステムがラパマイシンによって何らかの抑制を受けることに起因すると考えられた。しかしながら、細胞の栄養環境を感知し、細胞の成長という、極めて重要な細胞生理システムを制御していることが予想されている割には、この分子機構を具体的に議論するための分子の数はまだまだ不充分であった。本研究課題ではラパマイシンの副作用が惹起されるメカニズムを明らかにするためにはmTORを介した細胞システムの分子機構を解明することが必須と考え、mTORを介する様々なメカニズム関与する分子の探索を行った。その結果、mTOR複合体1の構成メンバーであり、この複合体の機能に重要な役割を担っている分子raptorとmTORの基質である真核生物翻訳開始因子4E結合蛋白質1(4EBP1)との相互作用に重要なモチーフ配列を見出したことなど、多くの有用な知見が得られたが、本研究最大の成果はmTORの基質分子として、新規にproline-rich Akt/PKB substrate 40kDa(PRAS40)を見出したことである。mTORがリン酸化する基質としては4EBP1やp70 S6Kが知られていたが、長い間mTORの基質としてこれら以外の分子は発見されておらず、この知見はmTORが関与する新たな制御経路、情報伝達経路の発見につながるものと確信している。
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