研究課題
基盤研究(B)
Citrin欠損症は、生後1歳までに肝内胆汁うっ滞性新生児肝炎(NICCD)に罹患し、見かけ上健康な適応・代償期を経て、重篤な成人発症II型シトルリン血症(CTLN2)を引き起こす。Citrinの機能(肝型aspartate-glutamate carrier : AGC)から、多彩な病態発症や代償機構が考察できるようになったが、CTLN2発症に至る分子機構は未だ不明である。本研究は、多数診断されてくるNICCD症例の将来を考えて、CTLN2発症の要因と分子機構を明らかにし、治療・予防法の開発に役立てることである。(1)Citrin欠損症の診断と病態像の把握SLC25A13遺伝子上に20種近くの新規変異を同定し、遺伝子診断法を確立するとともに、Western blot法を用いたcitrin蛋白の有無を検索する新規診断法を開発した。現在までに、NICCD症例(日本人203例、中国人40例、韓国人6例、ベトナム人4例、白人3例、パレスチナ人3例、ユダヤ人2例、イスラエル人2例、パキスタン人1例)ならびにCTLN2症例(日本人157例、中国人3例、韓国人2例)を分子遺伝学的に診断してきた。多彩な病態像を示すシトリン欠損症:NICCDとCTLN2の特徴と生化学的・分子遺伝学的診断基準をGeneReviews(Kobayashi ＆ Saheki)[www.genetests.org]にまとめた。(2)SLC25A13変異遺伝子の広範な頻度検索と人類遺伝学的解析日本では、保因者割合(1/65)から、変異ホモ接合体(複合ヘテロ接合体を含む)頻度は1/17,000と計算される。日本人症例で同定した12種のSLC25A13変異を検索し、中国・揚子江南方地域における保因者頻度は高く(湖南省や広東省:1/40)、東アジアに10万人を超えるシトリン欠損症の存在を推測するとともに、変異の起源や民族の移動に迫れる人類遺伝学的に興味ある結果を明らかにした。(3)疾患発症の分子機構とそれに関わる遺伝的背景の解明Citrin-KOマウスではヒト症状を示さず、double(citrin/mGPDH)-KOマウスではヒトの病態に似た症状(高アンモニア血症、高シトルリン血症、成長障害、糖質毒性、低血糖など)が認められ、疾患モデルマウスとして利用できる状態になった(J Biol Chem投稿中)。このことは、シトリン欠損症において、mGPDH遺伝子の発現レベルが病態発症に関わる重要な要因の1つであり、NADH shuttle関連遺伝子の発現量ならびに多型解析が今後の重要な課題であることを示唆している。
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すべて 雑誌論文 (160件) 図書 (11件)
臨床化学 36(1)
ページ: 40-48
130003357055
Mol Genet Metab 90(1)
ページ: 30-36
J Neurol Sci 253(1-2)
ページ: 77-80
J Biol Chem 282(10)
ページ: 7098-7106
Pediatrics 119(3)
J Inherit Metab Dis 30(2)
ページ: 139-144
Clin Gastroenterol Hepatol 5(3)
J Clin Gastroenterol (in press)
Rinshokagaku 36 (1)
Mol Genet Metab 90 (1)
J Neurol Sci 253 (1-2)
J Biol Chem 282 (10)
Pediatrics 119 (3)
J Inherit Metab Dis 30 (2)
Clin Gastroenterol Hepatol 5 (3)
ページ: 773-77
Clin Gastroenterol Hepatol 5(in press)
J Hepatol 44(1)
ページ: 236-239
J Biol Chem 281 (2)
ページ: 1039-1047
Med Sci Monit 12(2)
Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi : Chin J Contemp Pediatr 8(2)
ページ: 125-128
J Hepatol 44(5)
ページ: 930-938
日本小児科学会雑誌 110(8)
ページ: 1047-1059
10024461636
J Inherit Metab Dis 29(4)
ページ: 551-555
J Gastroenterol Hepatol 21(10)
ページ: 1634-1635
小児科診療 69(11)
ページ: 1627-1632
Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi : Chin J Med Genet 23(6)
ページ: 655-658
J Hepatol 44 (1)
Med Sci Monit 12 (2)
Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi : Chin J Contemp Pediatr 8 (2)
J Hepatol 44 (5)
J Jpn Pediatr Soc 110 (8)
J Inherit Metab Dis 29 (4)
Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (eds. Haussinger D, Kircheis G, Schliess F) (Springer Science)
ページ: 320-328
J Pediatr Practice 69 (11)
Igakunoayumi, Shokakishikkan (ver. 3) state of art (eds. Takei K, Kawasaki S) (Ishiyakushuppan)
ページ: 590-593
Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi : Chin J Med Genet 23 (6)
Dang Dai Er Ke Za Zhi : Chin J Contemp Pediatr 8(2)
F Gastroenterol Hapatol 21(10)
J Biol Chem 281
J Hepatol 44
Med Sci Monit 12
鹿児島市医報 44
ページ: 28-29
Eur J Pediatr 164 (2)
ページ: 109-110
Recent Res Develop Life Sci 3
ページ: 59-73
Hepatol Res 31(3)
ページ: 168-171
Intern Med 44(3)
ページ: 188-195
Pharma Medica 23(3)
ページ: 238-242
Intern Med 44(5)
ページ: 524-525
生体の科学 56(5)
ページ: 434-435
Obstet Gynecol 105
ページ: 1244-1246
J Hum Genet 50(7)
ページ: 338-346
J Biol Chem 280 (35)
ページ: 31333-31339
Hepatol Res 33 (2)
ページ: 181-184
Metabolism 54 (12)
ページ: 1615-1619
Acta Paediatr 94 (12)
ページ: 1849-1851
Kagoshima City Iho 44
New Wave of Pediatrics (eds. Yanagisawa M, Eto Y, Igarashi T) Sentan Iryou Gijyutsu Kenkyusho
ページ: 57-61
Hepatol Res 31 (3)
10016478827
Intern Med 44 (3)
10015567154
Pharma Medica 23 (3)
Intern Med 44 (5)
10015651151
Seitai no Kagaku 56 (5)
J Hum Genet 50 (7)
40006831555
10016809437
GeneReviews at GeneTests [www.genetests.org] Medical Genetics Information Resource, developed at the University of Washington, Seattle 9. 16/2006
Recent Res Devel Life Sci 3
Hepatol Res 31
Intern Med 44
J Hum Genet 50
J Biol Chem 280
Hepatol Res 33
Metabolism 54
Eur J Pediatr 164
Mol Cell Biol 24(2)
ページ: 527-536
J Inherit Metab Dis 27 (1)
ページ: 11-18
日本マス・スクリーニング学会誌 14 (1)
ページ: 47-52
Liver Transplantation 10 (4)
ページ: 550-554
Mol Genet Metab 81
The Lipid 15 (3)
ページ: 266-270
日本小児科学会雑誌 108 (4)
ページ: 639-643
外科と代謝・栄養 38 (2)
ページ: 29-38
10013165057
小児内科 36 (8)
ページ: 1256-1258
Am J Med Genet 129A (1)
ページ: 77-82
Ann Intern Med 141 (7)
肝臓 45 (10)
ページ: 542-548
Pediatr Res 56 (4)
ページ: 608-614
Mol Genet Metab 83 (3)
ページ: 213-219
J Gastroenterol 39 (11)
ページ: 1115-1117
消化器科 39 (6)
ページ: 657-663
特殊ミルク情報 40
ページ: 5-8
ページ: 9-13
ページ: 19-24
ページ: 30-35
小児内科 36 (12)
ページ: 1917-1922
生化学 76 (12)
ページ: 1543-1559
10014229932
Mol Cell Biol 24 (2)
J Jpn Soc Mass-screening 14 (1)
J Jpn Pediatr Soc 108 (4)
Jpn J Surgical Metabolism Nutrition 38 (2)
Liver Diseases Review 2004 (ed. Komata M) Japan Medical Center
ページ: 191-194
Generation and Maintain of Animal Model (eds. Moriwaki K, Yamamura K, Yonekawa H) (Life-Science Information Center)
ページ: 609-620
Jpn J Pediatr Med 36 (8)
Am J Med Genet 129A(1)
Kanzo 45 (10)
Gastroenterol 39 (6)
Bulletin on Special Formula 40
Jpn J Pediatr Med 36 (12)
Seikagaku 76 (12)
Mol Cell Biol 24
J Inherit Metab Dis 27
日本マス・スクリーニング学会誌 14
Liver Transpl 10
The Lipid 15
日本小児科学会雑誌 108
外科と代謝・栄養 38
九州神経精神医学 50
ページ: 78-78
小児内科 36
Am J Med Genet 129A
Ann Intern Med 141
Pediatr Res 56
肝臓 45
Mol Genet Metab 83
生化学 76
J Gastroenterol 39
消化器科 39
J Gastroentero l39 (11)
Obsterrics & Gynecology (in press)
Intern Med (in press)
Hepatol Res (in press)
