受容体シグナル伝達異常の分子病態に基づく悪性リンパ腫の診断と治療の基礎研究

• 研究課題/領域番号: 16390103
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 渡邉 俊樹 東京大学, 大学院・新領域創成科学研究科, 教授 (30182934)
• 研究分担者: 石田 尚臣 東京大学, 大学院・新領域創成科学研究科, 助手 (80293447) ; 堀江 良一 北里大学, 医学部, 助教授 (80229228)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 14,900千円 (直接経費: 14,900千円); 2005年度: 6,800千円 (直接経費: 6,800千円); 2004年度: 8,100千円 (直接経費: 8,100千円)
• キーワード: 癌 / シグナル伝達 / リンパ腫 / 診断 / 分子病態 / CD30 / NF-kB / TRAF protein / HTLV-1 / ATL / DNA microarray / expression profile / Hodgkin lymphoma

研究概要

(1)CD30過剰発現機構の解析:CD30過剰発現を示す腫瘍細胞で認められるJunBの発現が、CD30-ras-MAPK経路の活性化による事を始めて明らかにした(Cancer Res 65:7628,2005)。
(2)ATL細胞の遺伝子プロファイル解析:ATL検体のアレイ解析の結果、過剰発現を示す20遺伝子を用いて定量real time PCRを用いて発現量検討を行っている。キャリアーの末梢血中で腫瘍化感染細胞=ATL細胞の早期検出を目指した定量RT-PCR系を構築中である。予備的解析では、末梢血中のATL細胞を高感度かつ特異的に検出可能である事が示された(投稿準備中)。
(3)NF-kB表的遺伝子の解析:構成的NF-kB活性化の見られる腫瘍細胞株を用いて、NF-kB阻害の有無による遺伝子発現の変化をCodeLink systemで解析した。1000以上の遺伝子が2倍以上の発現レベルの変化を示す事、およびpro-apoptotic遺伝子と、anti-apoptotic遺伝子のがそれぞれ発現亢進と抑制を示すことが確認された。また、多くの未知のNF-kB標的遺伝子遺伝子が明らかになった(結果の一部をBLOOD106,2642,2005で使用)。
(4)NF-kB阻害剤による治療法の基礎研究:ATL、CLLおよびHodgkinリンパ腫に対するDHMEQの抗腫瘍作用をin vitroおよびanimal modelで解析した。ATLにおいては、ATL細胞に対する抗腫瘍作用に加え非腫瘍化HTLV-1感染細胞の選択的な排除が可能である事を明らかにした(BLOOD106,2642,2005)。CLLの場合は同様の抗腫瘍作用を示すうえに、fludarabine併用でNF-kBの活性化抑制を介して効果を増強する事を見いだした(Leukemia20,800,2006)。Hodgkinリンパ腫についても有効性を確認した(Cancer Res、投稿中)。

研究成果

• [雑誌論文] In vitro and in vivo antitumor activity of the NF-kB inhibitor DHMEQ in the human T-cell leukemia virus type I-transformed cell line, HUT-102 (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T et al.
  • 雑誌名: Leuk Res 30 ページ: 90-97
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transactivation of the ICAN-1 gene by CD30 in Hodgkin's Lymphoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Uchihara JN et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer 118 ページ: 1098-1107
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] SUV39HI interacts with HTLV-1 Tax and abrogated Tax transactivation of HTLV-1 LTR (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamoi K et al.
  • 雑誌名: Retrovirology 2 (epub) ページ: 5-5
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] DHMEQ, a new NF-kB inhibitor induces apoptosis of chronic lymphocytic leukemia cells and enhances effect of fludarabine (2006)
  • 著者名/発表者名: Horie R et al.
  • 雑誌名: Leukemia 20 ページ: 800-806
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] In vitro and in vivo antitumor activity of the NF-kB inhibitor DHMEQ in the human T-cell leukemia virus type I-transformed cell line, HUT-102 (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, Kumasaka T, Ishida A, Ishida T, Horie R, Watanabe T, Umezawa K, Yamaguchi K.
  • 雑誌名: Leuk Res 30 ページ: 90-97
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hodgkin's lymphoma cells are efficiently engrafted and expressed tumor marker CD30 with constitutive NF-kB activity in unconditioned NOD-SCID/gcnull (NOG) mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Dewan Md.Z, Watanabe M, Ahmed S, Terashima K, Horiuchi S, Sata T, Honda M, Ito M, Watanabe T, Horie R, Yamamoto N.
  • 雑誌名: Cancer Sci 96 ページ: 466-473
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transactivation of the ICAM-1 gene by CD30 in Hodgkin's Lymphoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Uchihara JN, Matsuda T, Okudaira T, Ishikawa C, Masuda M, Horie R, Watanabe T, Ohta T, Takasu N, Mori N.
  • 雑誌名: Int J Cancer 118 ページ: 1098-1107
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SUV39H1 interacts with HTLV 1 Tax and abrogates Tax transactivation of HTLV- 1 LTR (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamoi K, Yamamoto K, Misawa A, Miyake A, Ishida T, Tanaka Y, Mochizuki M, Watanabe T
  • 雑誌名: Retrovirology 3(epub) ページ: 5-5
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DHMEQ, a new NF-kB inhibitor induces apoptosis of chronic lymphocytic leukemia cells and enhances effect of fludarabine (2006)
  • 著者名/発表者名: Horie R, Watanabe M, Okamura T, Taira M, Higashihara M, Watanabe T, Umezawa K
  • 雑誌名: Leukemia 20 ページ: 800-806
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intraocular soluble IL-2 receptor alpha in a patient with adult T-cell Leukemia with intraocular invasion (2006)
  • 著者名/発表者名: Sugita S
  • 雑誌名: Br J Ophthalmol (印刷中)
• [雑誌論文] DHMEQ, a new NF-κB inhibitor induces apoptosis of chronic lymphocytic leukemia cells and enhances effect of fludarabine (2006)
  • 著者名/発表者名: Horie R
  • 雑誌名: Leukemia (印刷中)
• [雑誌論文] SUV39H1 interacts with HTLV-1 Tax and abrogates Tax transactivation of HTLV-1 LTR (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamoi K
  • 雑誌名: Retrovirology 3(Epub) ページ: 5-5
• [雑誌論文] Transactivation of the ICAM-1 gene by CD30 in Hodgkin's Lymphoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Uchihara JN
  • 雑誌名: Int J Cancer 118 ページ: 1098-1107
• [雑誌論文] In vitro and in vivo antitumor activity of the NF-κB inhibitor DHMEQ in the human T-cell leukemia virus type I。 V transformed cell line, HUT-102 (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T
  • 雑誌名: Leukemia Res 30 ページ: 90-97
• [雑誌論文] A novel NF-kB inhibitor DHMEQ selectively targets constitutive NF-kB activity and induces apoptosis of multiple myeloma cells in vitro and in vivo (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer 114 ページ: 32-38
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] HTLV-I Tax induces and associates with Crk-associated substrate lymphocyte type (Cas-L) (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwata et al.
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 1262-1271
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The clonal expansion of HTLV-1 infected cells : A comparison between seroconverters and long-term carriers (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka et al.
  • 雑誌名: J Inf Dis 191 ページ: 1140-1147
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Aberrant NF-□B2/p52 expression in Hodgkin/Reed-Sternberg cells and CD30-transformed rat fibroblasts (2005)
  • 著者名/発表者名: Nonaka et al.
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 3976-3986
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] In vivo Antitumor Activity of the NF-□B Inhibitor Dehydroxymethylepoxyquinomicin in a Mouse Model of Adult T-cell Leukemia (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 26 ページ: 1382-1388
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Elevated expression of CD30 in adult T-cell leukemia cell lines : possible role in constitutive NF-kB activation (2005)
  • 著者名/発表者名: Higuchi M et al.
  • 雑誌名: Retrovirology 2 (epub) ページ: 29-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dual targeting of transformed and untransformed HTLV-1-infected T-cells by DHMEQ, a potent and selective inhibitor of NF-kB, as a strategy for chemoprevention and therapy of adult T cell leukemia (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M et al.
  • 雑誌名: BLOOD 106 ページ: 2462-2471
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] JunB induced by constitutive DC30-ERK1/2 MAPK signaling activates the CD30 promoter in anaplastic large cell lymphoma and Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 65 ページ: 7628-7634
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hodgkin's lymphoma cells are efficiently engrafted and expressed tumor marker CD30 with constitutive NF-kB activity in unconditioned NOD-SCID/genull (NOG) mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Dewan Md.Z et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 96 ページ: 466-473
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel NF-kB inhibitor DHMEQ selectively targets constitutive NF-kB activity and induces apoptosis of multiple myeloma cells in vitro and in vivo (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Dewan Z, Okamura T, Sasaki M, Itoh K, Higashihara M, Mizoguchi H, Honda M, Sata T, Watanabe T, Yamamoto N, Umezawa K, Horie R
  • 雑誌名: Int J Cancer 114 ページ: 32-38
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] HTLV-I Tax induces associates with Crk-associated substrate lymphocyte type (Cas-L) (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwata S, Souta-Kuribara A, Sasaki T, Kobayashi H, Yamakawa A, Hosono O, Kawasaki H, Tanaka H, Dang NH, Watanabe T, Arima N, Yamaoka S, Morimoto C
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 1262-1271
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The clonal expansion of HTLV- 1 infected cells : A comparison between seroconverters and long-term carriers (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka G, Okayama A, Watanabe T, Aizawa S, Stuver S, Mueller N, Hsieh C-C, Tsubouchi H
  • 雑誌名: J Inf Dis 191 ページ: 1140-1147
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aberrant NF-kB2/p52 expression in Hodgkin/Reed-Sternberg cells and CD30-transformed rat fibroblasts (2005)
  • 著者名/発表者名: Nonaka M, Horie R, Itoh K, Watanabe T, Yamamoto N, Yamaoka S.
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 3976-3986
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In vivo Antitumor Activity of the NF-_B Inhibitor Dehydroxymethylepoxy-quinomicin in a Mouse Model of Adult T-cell Leukemia (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, Horie R, Kumasaka T, Ishida A, Ishida T, Yamaguchi K, Watanabe T, Umezawa K, Urano T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 26 ページ: 1382-1388
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Elevated expression of CD30 in adult T-cell leukemia cell lines : possible role in constitutive NF-kB activation (2005)
  • 著者名/発表者名: Higuchi M, Matsuda T, Mori N, Yamada Y, Horie R, Watanabe T, Takahashi M, Oie M, Fujii M
  • 雑誌名: Retrovirology 2(epub) ページ: 29-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dual targeting of transformed untransformed HTLV- 1-infected T-cells by DHMEQ, a potent and selective inhibitor of NF-kB, as a strategy for chemoprevention and therapy of adult T cell leukemia (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Ohsugi T, Shoda M, Ishida T, Aizawa S, Maruyama-Nagai M, Utsunomiya A, Koga S, Yamada Y, Kamihira S, Okayama A, Kikuchi H, Uozumi K, Yamaguchi K, Higashihara M, Umezawa K, Watanabe T, Horie R
  • 雑誌名: BLOOD 106 ページ: 2462-2471
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] JunB induced by constitutive CD30-ERK1/2 MAPK signaling activates the CD30 promoter in anaplastic large cell lymphoma and Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Sasaki M, Itoh K, Higashihara M, Umezawa K, Kadin ME, Abraham LJ, Watanabe T, Horie R.
  • 雑誌名: Cancer Res 65 ページ: 7628-7634
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Elevated expression of CD30 in adult T-cell leukemia cell lines : possible role in constitutive NF-κB activation (2005)
  • 著者名/発表者名: Higuchi M
  • 雑誌名: Retrovirology 2(Epub) ページ: 29-29
• [雑誌論文] Hodgkin's Lymphoma cells are efficiently engrafted and expressed tumor marker CD30 with constitutive NF-κB activity in unconditioned NOD-SCID/gcnull (NOG) mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Dewan Md.Z
  • 雑誌名: Cancer Sci 96 ページ: 466-473
• [雑誌論文] Dual targeting of transformed and untransformed HTLV-1-infected T-cells by DHMEQ, a potent and selective inhibitor of NF-κB, as a strategy for chemoprevention and therapy of adult T cell leukemia (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M
  • 雑誌名: BLOOD 106 ページ: 2462-2471
• [雑誌論文] In vivo antitumor activity of the NF-κB inhibitor Dehydroxymethylepoxy-quinomicin in a mouse model of adult T-cell leukemia (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 26 ページ: 1382-1388
• [雑誌論文] JunB induced by constitutive CD30-ERK1/2MAPK signaling activates the CD30 promoter in anaplastic large cell lymphoma and Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M
  • 雑誌名: Cancer Res 65 ページ: 7628-7634
• [雑誌論文] A novel NF-κB inhibitor DHMEQ selectively targets constitutive NF-κB activity and induces apoptosis of multiple myeloma cells in vitro and in vivo (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M
  • 雑誌名: Int J Cancer 114 ページ: 32-38
• [雑誌論文] HTLV-I-Tax induces and associates with Crk-associated substrate lymphocyte type (Cas-L) (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwata S
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 1262-1271
• [雑誌論文] Aberrant NF-κB2/p52 expression in Hodgkin/Reed-Sternberg cells and CD30-transformed rat fibroblasts (2005)
  • 著者名/発表者名: Nonaka M
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 3976-3986
• [雑誌論文] The clonal expansion of HTLV-1 infected cells : A comparison between seroconverters and long-term carriers (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka G
  • 雑誌名: J Inf Dis 191 ページ: 1140-1147
• [雑誌論文] Aberrant NF-kB2/p52 expression in Hodgkin/Reed-Sternberg cells and CD30-transformed rat fibroblasts (2005)
  • 著者名/発表者名: Nonaka M, Horie R, Itoh K, et al.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
• [雑誌論文] The clonal expansion of HTLV-1 infected cells : A comparison between seroconverters and lone-term carriers (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka G, Okayama A, Watanabe T, et al.
  • 雑誌名: J Inf Dis (in press)
• [雑誌論文] HTLV-1 Tax induces and associates with Crk-associated substrate lymphocyte type (Cas-L) (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwata S, Souta-Kuribara A, Sasaki T et al.
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 1262-1271
• [雑誌論文] A novel NF-кB inhibitor DHMEQ selectively targets constitutive NF-кB activity and induces apoptosis of multiple myeloma cells in vitro and in vivo (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Dewan Z, Okamura T et al.
  • 雑誌名: Int J Cancer 114 ページ: 32-38
• [雑誌論文] Rapid Tumor Death Model for Evaluation of New Therapeutic Agents for Adult T-cell Leukemia (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi et al.
  • 雑誌名: Lab Invest 84 ページ: 263-266
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ubiquitination-dependent translocation of TRAF2 to the insoluble cellular fraction is required for its activation of JNK but not of p38 or NF-□B. (2004)
  • 著者名/発表者名: Habelhah H wt al.
  • 雑誌名: EMBOJ 23 ページ: 322-332
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Rapid Tumor Death Model for Evaluation of New Therapeutic Agents for Adult T-cell Leukemia (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeo Ohsugi, Kazunari Yamaguchi, Toshio Kumasaka, Takaomi Ishida, Ryouichi Horie, Toshiki Watanabe, Noboru Sakio, Toshio Fujimoto, Noriyuki Sakamoto, Toru Urano
  • 雑誌名: Lab Invest 84 ページ: 263-266
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ubiquitination-dependent translocation of TRAF2 to the insoluble cellular fraction is required for its activation of JNK but not of p38 or NF-kB. (2004)
  • 著者名/発表者名: Habelhah H, Takahashi S, Cho SG, Kadoya T, Watanabe T, Ronai Z
  • 雑誌名: EMBO J 23 ページ: 322-332
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prompt tumor formation and maintenance of constitutive NF-kappaB activity of multiple myeloma cells in NOD/SCID/gammacnull mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Dewan MZ, Watanabe M, Terashima K, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 95 ページ: 564-568
• [雑誌論文] Intraocular soluble IL-2 receptor alpha in a patient with adult T-cell Leukemia with intraocular invasion
  • 著者名/発表者名: Sugita S et al.
  • 雑誌名: Br J Ophthalmol (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intraocular soluble IL-2 receptor alpha in a patient with adult T-cell Leukemia with intraocular invasion
  • 著者名/発表者名: Sugita S, Takase H, Yoshida T, Sugamoto Y, Watanabe T, Mochizuki M.
  • 雑誌名: Br J Ophthalmol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より