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DNA損傷応答のシグナル伝達におけるミスマッチ修復機構の機能解明

研究課題

研究課題/領域番号 16390122
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 実験病理学
研究機関東北大学 (2005)
宮城県立がんセンター(研究所) (2004)

研究代表者

下平 秀樹  東北大学, 病院, 助手 (70373214)

研究分担者 村川 康子  宮城県立がんセンター(研究所), 薬物療法学部, 上席主任研究員 (50250832)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
6,000千円 (直接経費: 6,000千円)
2005年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
2004年度: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
キーワードDNAミスマッチ修復 / DNA損傷 / 抗癌剤感受性 / アポトーシス
研究概要

本研究では遺伝性非ポリポーシス大腸癌(HNPCC)の原因分子であるミスマッチ修復タンパク質MLH1およびPMS2が、DNA損傷のシグナル伝達においてどのような機能を持つのかを明らかにすることを目標とした。代表者はすでにPMS2とアポトーシス誘導能をもつp73が結合することを報告しているが、本研究によりMLH1-PMS2-p73は3量体を形成せず、MLH1-PMS2複合体、p73-PMS2複合体はそれぞれ存在することを示した。また、PMS2のコドン500-707がp73との結合部位であることを明らかとし、MLH1との結合部位であるコドン675-850に近接することから、この二つの複合体が競合的に存在することが示唆された。しかし、MLH1はDNA損傷後のp73依存性アポトーシス誘導に必要とする報告があり、MLH1はPMS2-p73複合体形成を促進するか、阻害するかが問題となった。MLH1はPMS2と結合して安定な複合体を形成することが知られ、HNPCC患者で報告されたMLH1の変異によりPMS2は安定化されず、結果的にPMS2-p73の結合体も減少することが予想された。そこで、変異型MLH1が共存するときのPMS2-p73複合体量を比較すると、I25F, P28L, G62K, N64SなどのMLH1のATP結合部位付近の変異はPMS2-p73の複合体形成を促進し、E587G, K618T, R659P, A681T, W714Xなどの変異は減少させることが判明した。HNPCCで報告されたMLH1の変異により、ミスマッチ修復機能とアポトーシス誘導機能がどのように阻害されるかと検出する目的で101種類のMLH1のミスセンス変異を作製し、酵母を用いた機能解析と生化学的なミスマッチ修復能解析し、一部の変異に対し一過性に過剰発現しシスプラチンによる損傷を加えた時のアポトーシス誘導を解析した。

報告書

(3件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2005

すべて 雑誌論文 (3件)

  • [雑誌論文] 遺伝性腫瘍研究の現状と将来2005

    • 著者名/発表者名
      石岡千加史 他
    • 雑誌名

      癌と化学療法 32巻・7号

      ページ: 962-966

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The state of the art of hereditary cancer studies2005

    • 著者名/発表者名
      Chikashi Ishioka, et al.
    • 雑誌名

      Gan To Kagaku Ryoho. 32(7)

      ページ: 962-966

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 遺伝性腫瘍研究の現状と将来2005

    • 著者名/発表者名
      石岡千加史, 千葉奈津子, 酒寄真人, 下平秀樹
    • 雑誌名

      癌と化学療法 第32巻

      ページ: 962-966

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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