研究課題
基盤研究(B)
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)前初期遺伝子RTAが誘導する宿主遺伝子をDNAチップにより解析した。RTAはhey1、cxcr4などの宿主遺伝子を発現誘導するが、これは主にRBPJκの結合サイトを介していると思われた。発生の過程で転写抑制因子として機能するhey1についてさらに詳細に解析し、hey1はRTAの発現をRTA制御領域上の特異的な領域を介して抑制することが解った。ゲルシフトアッセイやクロマチン免疫沈降法による解析によるとこの機序は該当領域への直接的な結合によるものではなく間接的な該当領域への相互作用によるものであると推測された。KSHVはPEL細胞株でそのゲノムが細胞内に一定のコピー数で維持されているが、この機構について解析を行った。LANAとその結合領域が存在する末端反復配列の存在は細胞周期に呼応した複製の必要十分であるがゲノムの維持・分配に関しては十分ではなかった。またこのことはウイルスゲノム全長をクローニングしたbacmidでも同様であった。このことは本来KSHVゲノムがPEL細胞株に維持されているのはPELの増殖がウイルスの存在に依存していることを示すものと思われた。潜伏感染状態においてウイルス遺伝子発現が著しく抑制されている機構に関し、ウイルス遺伝子産物LANAとヘテロクロマチンを誘導するヒストンH3メチル化酵素Suv39H1との相互作用が一つの原因であることを示した。KSHVの潜伏感染における複製・ゲノム維持機構ではKSHV潜伏感染複製origin(OriP)が存在する末端反復配列(TR)とウイルス因子LANAが必要である。今回TRに結合する宿主因子の網羅的同定を試み、その一つにADP-リボシル化酵素PARP1を同定した。PARP1はLANA結合配列の極近傍の特的な配列に結合し、近傍に位置するLANAをADP-リボシル化することで、KSHVゲノムのコピー数の調節に関わっていることを示した。
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