抗体遺伝子の体細胞突然変異の導入制御におけるBc16の機能

• 研究課題/領域番号: 16390140
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 徳久 剛史 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (20134364)
• 研究分担者: 幡野 雅彦 千葉大学, バイオメディカル研究センター, 助教授 (20208523) ; 有馬 雅史 千葉大学, 大学院・医学研究院, 講師 (00202763) ; 坂本 明美 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助手 (90359597) ; 藤村 理紗 千葉大学, バイオメディカル研究センター, 助手 (30376363)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 15,000千円 (直接経費: 15,000千円); 2005年度: 6,500千円 (直接経費: 6,500千円); 2004年度: 8,500千円 (直接経費: 8,500千円)
• キーワード: Bcl6 / 体細胞突然変異 / ADAR1 / Ig遺伝子のスイッチ領域 / 胚中心B細胞 / メモリーB細胞 / クラススイッチ / 遺伝子欠損マウス

研究概要

成熟B細胞がメモリーB細胞へ分化する場が脾臓やリンパ節内の胚中心であることが明らかにされた。胚中心では、抗原刺激により活性化された成熟B細胞がそのIg遺伝子において高率に体細胞突然変異をおこして、抗原親和性がより高いB細胞クローンが選択的に増殖し、かつIg遺伝子のクラススイッチを起こして、IgG抗体を持つメモリーB細胞へと分化する。最近我々は、刺激前のBcl6欠損B細胞でIg遺伝子のスイッチ領域に体細胞突然変異が高頻度に見られ、IgG1ヘクラススイッチを誘導することにより、その頻度が倍加することを見出した。さらに、その体細胞突然変異では、Adenine(A)からGuanine(G)への変異が多く見られた。そこで、Ig遺伝子のV領域やスイッチ領域などにおける体細胞突然変異の導入制御におけるBcl6ファミリーの機能をその標的遺伝子を含めた分子のレベルで解析した。その結果、ADAR1がBcl6の標的遺伝子であり、Bcl6欠損マウスの各臓器において、ADAR1の発現が増強していたことやBcl6欠損マウスの細胞へのADAR1の過剰発現により、Ig遺伝子のスイッチ領域にAからGへの変異が誘導された。またすでに、ヒトの胚中心B細胞においてIg遺伝子以外の遺伝子(c-Myc遺伝子など)においても体細胞突然変異が起きることが明らかにされているので、Bcl6欠損B細胞においてc-Myc遺伝子の体細胞突然変異を解析したところ、その頻度が正常B細胞と比較して著しく高くなっていることも見出した。さらに、Bcl6欠損マウスの細胞へのADAR1の過剰発現により、c-Myc領域での体細胞突然変異の塩基配列を解析したところAからGへの変異頻度が異常に上昇していた。これらの結果から、Bcl6は胚中心においてADAR1の発現を抑制することにより、胚中心B細胞内の抗体遺伝子ばかりでなく様々な遺伝子における体細胞突然変異の導入を防いでいると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Pkdl regulates immortalized proliferation of renal tubular epithelial cells through induction of P53 and activation of JNK. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishio, S., et al.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 115 ページ: 910-918
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A role for c-Fos/AP-1 in B lymphocyte terminal differentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohkubo, Y., et al.
  • 雑誌名: J. Immunol. 174 ページ: 7703-7710
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] DNA polymerase (theta) contributes to the generation of C/G mutations during somatic hypermutation of Ig genes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masuda, K., et al.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102 ページ: 13986-13991
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pkd1 regulates immortalized proliferation of renal tubular epithelial cells through induction of P53 and activation of JNK. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishio, S., Hatano, M., Nagata, M., Horie, S., Koike, T., Tokuhisa, T., Mochizuki, T.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 115 ページ: 910-918
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A role for c-Fos/AP-1 in B lymphocyte terminal differentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohkubo, Y., Arima, M., Arguni, E., Okada, S., Yamashita, K., Asari, S., Obata, S., Sakamoto, A., Hatano, M., O-Wang, J., Ebara, M., Saisho, H., Tokuhisa, T.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 7703-7710
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DNA polymerase (theta) contributes to the generation of C/G mutations during somatic hypermutation of Ig genes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masuda, K., Ouchida, R., Takeuchi, A., Saito, T., Koseki, H., Kawamura, K., Tagawa, M., Tokuhisa, T., Azuma, T., Jiyang O-Wang, J.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 102 ページ: 13986-13991
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Abnormal erythroid differentiation in neonatal Bcl6-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Asari, S., et al.
  • 雑誌名: Exp.Hematol. 33 ページ: 26-34
• [雑誌論文] Pkd1 regulates immortalized proliferation of renal tubular epithelial cells through induction of P53 and activation of JNK. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishio, S., et al.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 115 ページ: 910-918
• [雑誌論文] Targeted disruption of TGF-β-Smad3 signaling leads to enhanced neointimal hyperplasia with diminished matrix deposition in response to vascular injury. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, K., et al.
  • 雑誌名: Circ.Res. 96 ページ: 904-912
• [雑誌論文] A role for c-Fos/AP-1 in B lymphocyte terminal differentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohkubo, Y., et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 7703-7710
• [雑誌論文] The pro-atherogenic cytokine interleukin-18 induces CXCL16 expression in rat aortic smooth muscle cells via MyD88,IRAK,TRAF6,c-Src,PI3K,Akt,JNK, and AP-1 signaling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chandrasekar, B., et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 26263-26277
• [雑誌論文] DNA polymerase (theta) contributes to the generation of C/G mutations during somatic hypermutation of Ig genes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masuda, K., et al.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 102 ページ: 13986-13991
• [雑誌論文] β-galactosidase of ROSA26 mice is a useful marker for detecting the definitive erythropoiesis after stem cell transplantation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Asari, S., et al.
  • 雑誌名: Transplantation 78 ページ: 516-523
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bc16 acts as an amplifier for the generation and proliferative capacity of central memory CD8^+ T cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ichii, H., et al.
  • 雑誌名: J. Immunol. 173 ページ: 883-891
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of autophagy during the early neonatal starvation period. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuma, A., et al.
  • 雑誌名: Nature 432 ページ: 1032-1036
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Abnormal erythroid differentiation in neonatal Bcl6-deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Asari, S., Sakamoto, A., Okada, S., Ohkubo, Y, Arima, M., Hatano, M., Kuroda, K., Tokuhisa, T.
  • 雑誌名: Transplantation 78 ページ: 516-523
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bcl6 acts as an amplifier for the generation and proliferative capacity of central memory CD8^+ T cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ichii, H., Sakamoto, A., Kuroda, Y., Tokuhisa T.
  • 雑誌名: J.Immunol. 173 ページ: 883-891
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of autophagy during the early neonatal starvation period. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuma, A., Hatano, M., Matsui, M., Yamamoto, A., Nakaya, H., Yoshimori, T., Ohsumi, Y., Tokuhisa, T., Mizushima, N.
  • 雑誌名: Nature 432 ページ: 1032-1036
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of autophagy during the early neonatal starvation period. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuma, et al.
  • 雑誌名: Nature 432 ページ: 1032-1036
• [雑誌論文] Effect of c-fos overexpression on development and proliferation of peritoneal R cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Mori, et al.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 16 ページ: 1477-1486
• [雑誌論文] BAZF is required for activation of naive CD4 T cells by TCR-triggering (2004)
  • 著者名/発表者名: Takamori, et al.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 16 ページ: 1439-1449
• [雑誌論文] Bcl6 acts as an amplifier for the generation and proliferative capacity of central memory CD8^+ T cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ichii, et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 173 ページ: 883-891
• [雑誌論文] Early erythropoiesis in the bone mrrow and spleen after stem cell transplantation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Asari, et al.
  • 雑誌名: Transplantation 78 ページ: 516-523
• [雑誌論文] Impaired lymphocyte development and function in Clast5/Stra13/DEC1 transgenic mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Immunol. 34 ページ: 1322-1332
• [図書] Strategies for disease control. (2005)
  • 著者名/発表者名: Arguni, E., et al.
  • 総ページ数: 216
  • 出版者: Elsevier
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より