新規NK細胞レセプターファミリー分子による免疫制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16390141
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 荒瀬 尚 大阪大学, 微生物病研究所, 助教授 (10261900)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 14,900千円 (直接経費: 14,900千円); 2005年度: 7,200千円 (直接経費: 7,200千円); 2004年度: 7,700千円 (直接経費: 7,700千円)
• キーワード: ペア型レセプター / PILR / CD200 / 免疫逃避 / NK細胞レセプター / 腫瘍免疫 / メラノーマ / NK細胞 / cDNAライブラリー / リガンド / 活性化レセプター / 抑制化レセプター

研究概要

NK細胞レセプターは、活性化レセプターと抑制化レセプターよりなりウィルス等の病原体とともに進化してきたと思われ生体防御に重要な機能を担っていると考えられる。そこで、本研究では、新たな活性化NK細胞レセプターの解明およびそのリガンドの同定により、NK細胞による免疫制御機構の解明を行った。その結果、活性化NK細胞cDNAライブラリーより活性化アダプター分子であるDAP12に会合する分子として活性化PILRや活性化CD200レセプターをクローニングした(Shiratori et al. J.Immunol. 2005)。さらに、PILRのリガンドとしてPILR-Lをクローニングし、NK細胞の標的細胞認識に重要な機能を担っていることを明らかにした(Shiratori et al. J.Exp.Med. 2004)。さらに、PILRのリガンドについて解析したところB16メラノーマ等ではPILR-Lを発現していない細胞でもPILRに認識されることが判明した。そこで、B16より再度cDNAライブラリーを作製し、リガンドの同定を行ったところ、解析を進めた結果、新規のリガンド分子PILR-L2をクローニングした。実際、PILR-L2発現細胞は抑制化PILRによって認識された。以上のように、PILRはNK細胞の標的細胞認識に重要な機能を担っていることが明らかになった。さらに、PILRによるPILR-L2の認識には、糖鎖修飾が重要であることを明らかにした。実際、B16にある種の糖転移酵素を導入すると、B16の発現するPILR-L2はPILRに認識されなくなった。その結果、B16は抑制化レセプターに認識されず、マクロファージ等を強力に活性化することが明らかになった。以上より、ある種の腫瘍細胞は、糖鎖修飾を改変することにより、免疫細胞の発現する抑制化PILRのリガンドを獲得し、免疫応答を抑制する新たな腫瘍細胞による免疫逃避機構が明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Efficient leukocyte IG-like receptor signaling and crystal structure of disulfide-linked HLA-G dimer (2006)
  • 著者名/発表者名: Shiroishi Mitsunori
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Down-regulation of basophil function by human CD200 and human herpesvirus-8 CD200 (2005)
  • 著者名/発表者名: Shiratori Ikuo
  • 雑誌名: Journal of Immunology 175巻7号 ページ: 4441-4449
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Heterotypic interaction of CRTAM with Necl2 induces cell adhesion on activated NK cells and CD8^+ T cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Arase Noriko
  • 雑誌名: International Imuunology 17巻9号 ページ: 1227-1237
  • NAID: 10016810533
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Downregulation of basophil function by human CD200 and human herpesvirus-8 CD200. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shiratori, I.
  • 雑誌名: J.Immunol. 175 ページ: 4441-4449
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Heterotypic interaction of CRTAM with Necl2 induces cell adhesion on activated NK cells and CD8^+ T cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Arase, N.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 17 ページ: 1227-1237
  • NAID: 10016810533
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Down-regulation of basophil function by human CD200 and human herpesvirus-8 CD200 (2005)
  • 著者名/発表者名: Shiratori Ikuo
  • 雑誌名: Journal of Immunology 175・7 ページ: 4441-4449
• [雑誌論文] Heterotypic interaction of CRTAM with Necl2 induced cell adhesion on activated NK cells and CD8^+ T cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Arase Noriko
  • 雑誌名: International Immunology 17・9 ページ: 1227-1237
  • NAID: 10016810533
• [雑誌論文] Specific recognition of virus-infected cells by paired NK receptors (2004)
  • 著者名/発表者名: Arase Hisashi
  • 雑誌名: Review Medical Virology. 14巻2号 ページ: 83-93
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of FcRγ in signal transduction of osteoclast-associated receptor (OSCAR) (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Satoru
  • 雑誌名: International Immunology 16巻7号 ページ: 1019-1025
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] NFAM1, an immunoreceptor tyrosine-based activation motif-bearing molecule that regulates B cell development and signaling (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka Makoto
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 101巻21号 ページ: 8126-8131
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activation of natural killer cells and dendritic cells upon recognition of novel CD99-like ligand by paired immunoglobulin-like type 2 receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shiratori Ikuo
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 199巻4号 ページ: 525-533
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Missing self-recognition of Ocil/Clr-b by inhibitory NKR-P1 natural killer cell receptors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Carlyle R James
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 101巻10号 ページ: 3527-3532
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] FcεRIγ-ITAM is differentially required for mast cell function in vivo. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Daisuke
  • 雑誌名: Journal of Immunology 172巻4号 ページ: 2374-2381
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activation of natural killer cells and dendritic cells upon recognition of a novel CD99-like ligand by paired immunoglobulin-like type 2 receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shiratori, I.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 199 ページ: 525-533
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of FcRγ in signal transduction of osteoclast-associated receptor (OSCAR). (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa, S.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 16 ページ: 1019-1025
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] NFAM1, a new ITAM^+ cell surface molecule that regulates development and signaling of B lymphocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka, M.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 101 ページ: 8126-8126
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Specific recognition of virus-infected cells by paired NK receptors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Arase, H.
  • 雑誌名: Rev.Med.Virol. 14 ページ: 83-93
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Missing self-recognition of Ocil/Clr-b by inhibitory NKR-P1 natural killer cell receptors (2004)
  • 著者名/発表者名: Carlyle, J.R.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 101 ページ: 3527-3532
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] FcεRIγ-ITAM is differentially required for mast cell function in vivo. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, D.
  • 雑誌名: J.Immunol. 172 ページ: 2374-2381
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of FcRγ in signal transduction of osteoclast-associated receptor (OSCAR). (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa S, Arase N, Suenaga T, Saita Y, Noda M, Kuriyama T, Arase H, Saito T
  • 雑誌名: Int Immunol. 16巻7号 ページ: 1019-1025
  • NAID: 10013291986
• [雑誌論文] NFAM1, an immunoreceptor tyrosine-based activation motif-bearing molecule that regulates B cell development and signaling. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka M, Arase H, Takeuchi A, Yamasaki S, Shiina R, Suenaga T, Sakurai D, Yokosuka T, Arase N, Iwashima M, Kitamura T, Moriya H, Saito T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 101巻21号 ページ: 8126-8131
• [雑誌論文] Specific recognition of virus-infected cells by paired NK receptors (2004)
  • 著者名/発表者名: Arase H, Lanier LL
  • 雑誌名: Rev Med Virol. 14巻2号 ページ: 83-93
• [雑誌論文] Missing self-recognition of Ocil/Clr-b by inhibitory NKR-P1 natural killer cell receptors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Carlyle JR, Jamieson AM, Gasser S, Clingan CS, Arase H, Raulet DH
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 101巻10号 ページ: 3527-3532
• [雑誌論文] Activation of natural killer cells and dendritic cells upon recognition of a novel CD99-like ligand by paired immunoglobulin-like type 2 receptor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shiratori I, Ogasawara K, Saito T, Lanier LL, Arase H
  • 雑誌名: J Exp Med 199巻4号 ページ: 525-533
• [雑誌論文] FcεRIγ-ITAM is differentially required for mast cell function in vivo. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sakurai D, Yamasaki S, Arase K, Park SY, Arase H, Konno A, Saito T.
  • 雑誌名: J Immunol 172巻4号 ページ: 2374-2381
• [雑誌論文] Efficient leukocyte IG-like receptor signaling and crystal structure of disulfide-linked HLA-G dimer.
  • 著者名/発表者名: Shiroishi, M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [産業財産権] PILRαと結合するポリペプチド、およびそれをコードするポリヌクレオチド、並びにその利用 (2006)
  • 発明者名: 荒瀬尚, 白鳥行大, 前仲勝実
  • 権利者名: 荒瀬尚, 白鳥行大, 前仲勝実
  • 産業財産権番号: 2006-052750
  • 出願年月日: 2006-02-28
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] PILRαと結合するポリペプチド、およびそれをコードするポリヌクレオチド、ならびにその利用 (2006)
  • 発明者名: 荒瀬 尚, 白鳥 行大, 前仲 勝実
  • 権利者名: 荒瀬 尚, 白鳥 行大, 前仲 勝実
  • 産業財産権番号: 2006-052750
  • 出願年月日: 2006-02-28