| 研究課題/領域番号 |
16390158
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学
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| 研究機関 | 香川大学 |
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研究代表者 |
安部 陽一 香川大学, 医学部, 教授 (10047227)
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| 研究分担者 |
西山 成 香川大学, 医学部, 助手 (10325334)
木村 正司 香川大学, 医学部, 助教授 (30253264)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
13,200千円 (直接経費: 13,200千円)
2005年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2004年度: 9,900千円 (直接経費: 9,900千円)
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| キーワード | 尿細管・糸球体フィードバック / 腎微小循環 / 腎不全 / 高血圧 / ダール食塩感受性高血圧ラット / 輸入細動脈 / ATP / スラミン / P2受容体 |
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| 研究概要 |
腎臓には、尿細管・糸球体フィードバック(Tubuloglomerular feedback : TGF)機構を含む腎固有の自己調節機構が存在し、これにより腎機能の恒常性を維持している。この恒常性維持機構の破綻が各種腎症および高血圧の発症・進展に繋がる。本研究目的は、TGF機構の刺激伝達メカニズムの全容を解明して、TGF機構の破綻が各種腎症の発症・進展に如何に関与するかを明らかにし、次いで刺激伝達物質に焦点を当てた新たなる腎障害の治療法を開発することである。
TGF活性は、高感度ペンシル型CCDカメラを使用するin vivo dynamic analysis法で糸球体輸入細動脈径の動態で評価した。伝達物質の特定には、当研究室で開発した実質臓器用ミクロダイアリシスプローベを用い腎間質中の物質を評価した。TGF機構の伝達物質はATPであることを明らかにした。腎障害を生じるモデル動物であるDahl食塩感受性高血圧ラット(Dahl-Sラット)では、TGF活性が異常に亢進していることが分かった。そこで、腎障害モデル動物で認められたTGF活性の異常を、伝達物質の阻害薬を外因性に投与することで、TGF機構が正常化出来るかそして腎障害の発症を阻止出来るかについて検討した。1.Dahl-Sラットに伝達物質であるATPの受容体(P2)拮抗薬であるスラミンを投与し、TGF反応を観察した。高食塩食で飼育したDahl-Sラットの輸入細動脈径は、低食塩食ラットのそれに比べて有意に小、即ち収縮していた。スラミン投与の高食塩食ラットの輸入細動脈は、有意に大で低食塩ラットに近似していた。スラミンは、TGF活性の異常亢進を是正したと言える。2.スラミンの血圧への影響:Dahl-Sラットを4週間高食塩食で飼育すると、血圧は著明に上昇し高血圧状態を来す。しかしながら、スラミン投与ラットを高食塩食で飼育しても血圧上昇が認められなかった。3.スラミンの尿中蛋白排泄への影響:高食塩食ラットでは、顕著な蛋白尿が観察されるが、スラミン投与群では正常レベルに留まった。以上、Dahl-SラットではTGF活性が異常に亢進しており、伝達物質であるATPの作用を受容体遮断薬、スラミンで阻害すると、TGF活性の正常化とともに高血圧の発症および腎障害も予防出来た。これらの結果は、TGF活性の是正は腎不全の治療に繋がることを示すものである。
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