マイクロサテライト不安定性発癌における遺伝子非翻訳領域異常の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 16390213
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 山本 博幸 札幌医科大学, 医学部, 助手 (40332910)
• 研究分担者: 安達 正晃 札幌医科大学, 医学部, 助教授 (70240926)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 13,700千円 (直接経費: 13,700千円); 2005年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円); 2004年度: 8,100千円 (直接経費: 8,100千円)
• キーワード: DNAミスマッチ修復遺伝子 / マイクロサテライト不安定性 / non-coding領域 / 5'-UTR / 3'-UTR / 遺伝子発現

研究概要

癌関連遺伝子のnon-coding領域のマイクロサテライト配列における変異の役割を明らかにし、マイクロサテライト不安定性(microsatellite instability ; MSI)陽性消化器癌の発癌(特に、早期)・進展機構を解明することを目的とした。
non-coding領域のマイクロサテライト配列における変異により調節を受けうる癌関連遺伝子を網羅的に明らかにした。これらの候補遺伝子におけるマイクロサテライト配列長の遺伝子発現への影響をin vitro、in vivoにおいて明らかにした。また、MSI陽性消化器癌組織および細胞株における変異の頻度を明らかにした。MSI陽性消化器癌細胞株から、注目する遺伝子におけるマイクロサテライト配列長の異なるサブクローンの樹立に成功した。さらにサブクローンやMSI陽性消化器癌組織および細胞株において、マイクロサテライト配列の変異と遺伝子発現量との相関を明らかにした。
5'-UTRにモノヌクレオチドリピートを有する標的遺伝子は、MSI陽性癌で発現が低下していた。5'-UTRにおけるマイクロサテライト配列の変異は、転写の低下に関わっていると考えられ、癌抑制遺伝子の不活化機構のひとつとして重要であることを示した。一方、3'-UTRにモノヌクレオチドリピートを有する標的遺伝子は、MSI陽性癌で発現が亢進し、同時にリピート数が短縮していることが多いことを明らかにし、癌遺伝子の活性化機構のひとつとして重要であることを示した。Poly(U)-tractの長さとRNA安定性、プロセシング、翻訳効率との関連も明らかにした。上記の成果をもとに、検索範囲を拡げ、昨年度網羅的に明らかにした遺伝子に関し、個々の遺伝子発現と5'-UTRあるいは3'-UTRマイクロサテライト配列の変異との対応関係について示した。

研究成果

• [雑誌論文] A truncating mutation of HDAC2 in human cancers confers resistance to histone deacetylase inhibition (2006)
  • 著者名/発表者名: Santiago Ropero
  • 雑誌名: Nat Genet 41 ページ: 566-569
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A truncating mutation of HDAC2 in human cancers confers resistance to histone deacetylase inhibition. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ropero, S., Fraga, M., Ballestar, E., Hamelin, R., Yamamoto, H., Boix-Chornet, M., Caballero, R., Alaminos, M., Setien, F., Paz, M.F., Herranz, M., Palacios, J., Arango, D., Orntoft, T.F., Aaltonen, L.A., Schwartz, S.Jr., Esteller, M.
  • 雑誌名: Nat.Genet. 41 ページ: 566-569
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] BRAF-V600E is not involved in the colorectal tumorigenesis of HNPCC patients with functional MLH1 and MSH2 genes (2005)
  • 著者名/発表者名: Enric Domingo
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 3995-3998
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Concomitant RASSF1A hypermethylation and KRAS/BRAF mutations occur preferentially in MSI sporadic colorectal cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Carla Oliveira
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 7630-7634
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mechanisms of inactivation of the receptor tyrosine kinase EPHB2 in colorectal tumors (2005)
  • 著者名/発表者名: Hafid Alazzouzi
  • 雑誌名: Cancer Res 65 ページ: 10170-10713
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Frequent epigenetic inactivation of Wnt inhibitory factor-1 in human gastrointestinal cancers (2005)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Taniguchi
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 7946-7952
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] BRAF-V600E is not involved in the colorectal tumorigenesis of HNPCC patients with functional MLH1 and MSH2 genes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Domingo, E., Niessen, R.C., Oliveira, C., Alhopuro, P., Moutinho, C., Espin, E., Armengol, M., Sijmons, R.H., Kleibeuker, J.H., Seruca, R., Aaltonen, L.A., Imai, K., Yamamoto, H., Schwartz, S.Jr., Hofstra, R.M.W.
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 3995-3998
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Concomitant RASSF1A hypermethylation and KRAS/BRAF mutations occur preferentially in MSI sporadic colorectal cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oliveira, C., Velho, S., Domingo, E., Preto, A., Hofstra, R.M.W., Hamelin, R., Yamamoto, H., Seruca, R., Schwartz, S.Jr.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65 ページ: 10170-10173
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mechanisms of inactivation of the receptor tyrosine kinase EPHB2 in colorectal tumors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Alazzouzi, H., Davalos, V., Kokko, A., Domingo, E., Woerner, S.M., Wilson, A.J., Imai, K., Yamamoto, H., Mariadason, J.M., Gebert, J.F., Aaltonen, L.A., Simo Schwartz, S.Jr., Arango, D.
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 7630-7634
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Frequent epigenetic inactivation of Wnt inhibitory factor-1 in human gastrointestinal cancers. (2005)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi, H., Yamamoto, H.(co-first), Hirata, T., Miyamoto, M., Oki, M., Nosho, K., Imsumran, A., Adachi, Y., Endo, T., Imai, K., Shinomura, Y.
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 7946-7952
  • NAID: 130004927581
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Concomitant RASSFIA hypermethylation and KRAS/BRAF mutations occur preferentially in MSI sporadic colorectal cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Carla Oliveira
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 7630-7634
• [雑誌論文] Mechanisms of inactivation of the receptor tyrosine kinase EPHB2 in colorectal tumors (2005)
  • 著者名/発表者名: Hafid Alazzouzi
  • 雑誌名: Cancer Research 65 ページ: 10170-10713
• [雑誌論文] BRAF-V600E is not involved in the colorectal tumorigenesis of HNPCC patients with functional MLH1 and MSH2 genes (2005)
  • 著者名/発表者名: Enric Domingo
  • 雑誌名: Oncogene 24(in press)
• [雑誌論文] Activated BRAF targets proximal colon tumors with mismatch repair deficiency and hMLH1 inactivation (2004)
  • 著者名/発表者名: Enric Domingo
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 39 ページ: 138-142
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Braf screening as a low-cost effective strategy for simplifying HNPCC genetic testing (2004)
  • 著者名/発表者名: Enric Domingo
  • 雑誌名: J Med Genet 41 ページ: 663-667
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Distinct patterns of KRAS mutations in colorectal carcinomas according to germline mismatch repair defects and hMLH1 methylation status (2004)
  • 著者名/発表者名: Carla Oliveira
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 13 ページ: 2303-2311
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activated BRAF targets proximal colon tumors with mismatch repair deficiency and MLH1 inactivation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Domingo, E., Espin, E., Armengol, M., Oliveira, C., Pinto, M., Duval, A., Brennetot, C., Seruca, R., Hamelin, R., Yamamoto, H., Schwartz, S.Jr.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 39 ページ: 138-142
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Braf screening as a low-cost effective strategy for simplifying HNPCC genetic testing. (2004)
  • 著者名/発表者名: Domingo, E., Laiho, P., Ollikainen, M., Pinto, M., Wang, L., French, A.J., Westra, J., Frebourg, T., Espin, E., Armengol, M., Hamelin, R., Yamamoto, H., Hofstra, R.M.W., Seruca, R., Lindblom, A., Peltomaki, P., Thibodeau, S.N., Aaltonen, L.A., Schwartz, S.Jr.
  • 雑誌名: J Med.Genet. 41 ページ: 663-667
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Distinct patterns of KRAS mutations in colorectal carcinomas according to germline mismatch repair defects and hMLH1 methylation status. (2004)
  • 著者名/発表者名: Oliveira, C., Westra, J.L., Arango, D., Ollikainen, M., Domingo, E., Ferreira, A., Velho, S., Niessen, R., Lagerstedt, K., Alhopuro, P., Laiho, P., Veiga, I., Teixeira, M.R., Ligtenberg, M., Kleibeuker, J.H., Sijmons, R.H., Plukker, J.T., Imai, K., Lage, P., Hamelin, R., Albuquerque, C., Schwartz, S.Jr., Lindblom, A., Peltomaki, P., Yamamoto, H., Aaltonen, L.A., Seruca, R., Hofstra, R.M.
  • 雑誌名: Hum.Mol.Genet. 13 ページ: 2303-2311
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of ets-related transcriptional factor E1AF is associated with tumor progression and overexpression of matrilysin in human gastric cancer (2004)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Yamamoto
  • 雑誌名: Carcinogenesis 25 ページ: 325-332
• [雑誌論文] Interplay of IGF-II, IGF-I, IGF-I receptor, COX-2, and MMP-7 plays Key roles in the early stage of colorectal carcinogenesis (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuhiko Nosho
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 10 ページ: 7950-7957