Z帯異常に着目した心不全病態形成機構の解明とその是正法の開発

• 研究課題/領域番号: 16390219
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• 研究分担者: 安波 道郎 東京医科歯科大学, 大学院・疾患生命科学研究部, 助教授 (80244127) ; 沢辺 元司 東京都老人医療センター, 剖検病理科, 医長 (30196331)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 13,900千円 (直接経費: 13,900千円); 2006年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円); 2005年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円); 2004年度: 5,100千円 (直接経費: 5,100千円)
• キーワード: 肥大型心筋症 / 拡張型心筋症 / 病因変異 / 病態形成機構 / カルシウム感受性 / ストレッチ反応 / 代謝ストレス反応 / ミオシン軽鎖 / 心不全 / 原因遺伝子 / 機能連関 / Z帯 / 遺伝子変異 / 高血圧性心筋症 / TCAP / 心筋リモデリング

研究概要

心不全は要求する血液量を十分に拍出出来なくなる病態であるが、重症かつ難治性のものとして肥大型心筋症(HCM)や拡張型心筋症(DCM)がある。これまでのHCMやDCMの原因遺伝子の同定とその機能解析はZ帯機能異常と心不全との関連を強く示唆する。本研究ではZ帯構成要素変異による機能異常の解明とその是正戦略を得ることを目的とし、以下の研究成果を得た。(1)肥大型心筋症(HCM)の新規原因としてTcap遺伝子(TCAP)変異、拡張型心筋症(DCM)の新規原因として、Tcap遺伝子(TCAP)、αBクリスタリン遺伝子(CRYAB)、FHL2遺伝子(FHL2)それぞれの変異を特定した。また、拘束型心筋症にミオパラジン遺伝子(MYPN)変異を見出した。(2)TTNのHCM変異でFHL2結合性が亢進、DCM変異では低下した。一方、αBクリスタリンへの結合性はHCM変異、DCM変異とも低下した。CRYABにおけるDCM変異、FHL2におけるDCM変異はTTNへの結合性を減弱した。(3)MYPN変異を導入した心筋細胞ではサルコメア形成異常を認めた。(4)Cypher/ZASPと結合するタンパクを同定したところ、エネルギー代謝に関わるものであった。このタンパクは通常細胞質に存在するが、ストレス(低血清、低グルコース)時にZ帯に分布した。(5)筋収縮のCa感受性を亢進させるM21を強制発現させたトランスジェニックマウスを作製した。M21を高発現するマウスでは、心臓肥大、心筋細胞の錯走配列、核の大小不動、心筋線維化などヒトHCMと類似の病態を呈した。このことは、筋収縮のCa感受性亢進が心肥大や錯綜配列などのHCM病態を呈する直接の病因となること、M21高発現マウスはHCMの動物モデルとなることを示し、Ca感受性の制御が心筋症の病態形成制御戦略となることを強く示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Human cardiac ryanodine receptor mutations in ion channel disorders in Japan (2007)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Y, Mitsuma W, Ikrar T, Komura S, Hanawa H, Miyajima S, Miyoshi F, Kobayashi Y, Chinushi M, Kimura A, Hiraoka M, Aizawa Y
  • 雑誌名: Int J Cardiol 116(2) ページ: 263-265
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Structural analysis of four and half LIM protein-2 in dilated cardiomyopathy (2007)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Hayashi T, Matsumoto Y, Shibata H, Hiroi S, Nakamura T, Inagaki N, Hinohara K, Takahashi M, Itoh-Satoh M, Bonne G, Schwartz K, Kimura A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 46(6) ページ: 285-289
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Human cardiac ryanodine receptor mutations in ion channel disorders in Japan. (2007)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Y, Mitsuma W, Briar T, Komura S, Hanawa H, Miyajima S, Miyoshi F, Kobayashi Y, Chinushi M, Kimura A, Hiraoka M, Aizawa Y
  • 雑誌名: Int J Cardiol 116(2) ページ: 263-265
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Structural analysis of four and half LIM protein-2 in dilated cardiomyopathy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Hayashi T, Matsumoto Y, Shibata H, Hiroi S, Nakamura T, Inagaki N, Hinohara K, Takahashi M, Itoh-Satoh M, Bonne G, Schwartz K, Kimura A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 357(1) ページ: 162-167
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Human cardiac ryanodine receptor mutations in ion channel disorders in Japan (2007)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Y, Mitsuma W, Ikrar T, Komura S, Hanawa H, Miyajima S, Miyoshi F, Kobayasi Y, Chinushi M, Kimura A, Hiraoka M, Aizawa Y
  • 雑誌名: Int J Cardiol 116(2) ページ: 263-265
• [雑誌論文] Structural analysis of four and half LIM protein (2007)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Hayashi T, Matsumoto Y, Shibata H, Hiroi S, Nakamura T, Inagaki N, Hinohara K, Takahashi M, Itoh-Satoh M, Bonne G, Schwartz K, Kimura A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun (In press)
• [雑誌論文] alphaB-crystallin in mutation in dilated cardiomyopathy (2006)
  • 著者名/発表者名: Inagaki N, Hayashi T, Arimura T, Koga Y, Takahashi M, Shibata H, Teraoka K, Chikamori T, Yamashina A, Kimura A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 342(2) ページ: 379-386
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Direct determination of SNP haplotype of NFKBIL1 promoter polymorphism by DNA conformation analysis and its application to association study of chronic inflammatory diseases (2006)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Yasunami M, Obuchi N, Takahashi M, Kobayashi Y, Numano F, Kimura A
  • 雑誌名: Hum Immunol 67(4-5) ページ: 363-373
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] AlphaB-crystallin in mutation in dilated cardiomyopathy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Inagaki N, Hayashi T, Arimura T, Koga Y, Takahashi M, Shibata H, Teraoka K, Chikamori T, Yamashina A, Kimura A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 342(2) ページ: 379-386
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Direct determination of SNP haplotype of NFKBIL1 promoter polymorphism by DNA conformation analysis and its application to association study of chronic inflammatory diseases. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Yasunami M, Obuchi N, Takahashi M, Kobayashi Y, Numano F, Kimura A
  • 雑誌名: Hum Immunol 67(4.5) ページ: 363-373
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Direct determination of SNP haplotype of NFKBIL1 promoter polymorphism by DNA conformation analysis and its application to association study of chronic inflammatory diseases (2006)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Yasunami M, Obuchi N, Takahashi M, Kobayashi Y, Numano F, Kimura A
  • 雑誌名: Human Immunology 67(4-5) ページ: 363-373
• [雑誌論文] Functional analysis of titin/connectin N2-B mutations found in cardiomyopathy (2006)
  • 著者名/発表者名: Matusmoto Y, Hayashi T, Inagaki N, Takahashi M, Hiroi S, Nakamura T, Arimura T, Nakamura K, Ashizawa N, Yasunami M, Ohe T, Yano K, Kimura A
  • 雑誌名: J.Muscle Res.Cell Motil (印刷中)
• [雑誌論文] αB-crystallin in dilated cardiomyopathy (2006)
  • 著者名/発表者名: Inagaki N, Hayahsi T, Arimura T, Koga Y, Takahashi M, Shibata H, Teraoka K, Chikamori T, Yamashina A, Kimura A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun (印刷中)
• [雑誌論文] A novel mutation in FKBP12.6 binding region of the human cardiac ryanodine receptor gene (R2401H) in Japanese patient with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (2005)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Y, Ueda K, Komura S, Washizuka T, Chinushi M, Inagaki N, Matsumoto Y, Hayashi T, Takahashi M, Nakano N, Yasunami M, Kimura A, Hiraoka M, Aizawa Y
  • 雑誌名: Int J Cardiol 99(2) ページ: 343-345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Spontaneous T wave alterans in a patient with Brugada syndrome-responses to intravenous administration of class I antiarrhythmic drug, glucose tolerance test, and atrial pacing (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishizaki M, Fujii H, Sakurada H, Kimura A, Hiraoka M
  • 雑誌名: J. Cardiovasc Electrophysiol 16 ページ: 217-220
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Lifelong left ventricular remodeling of hypertrophic cardiomyopathy caused by a founder frameshift deletion mutation in the cardiac myosin-binding protein C gene (2005)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Kitaoka H, Okawa M, Matsumura Y, Hitomi N, Yamazaki N, Furuno T, Takata J, Nishinaga M, Kimura A, Doi YL
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 46(9) ページ: 1737-1743
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The haplotype block, NFKBIL1-ATP6V1G2-BAT1-MICB-MICA, within the class III-class I boundary region of the human major histocompatibility complex may control susceptibility to hepatitis C virus associated dilated cardiomyopathy (2005)
  • 著者名/発表者名: Shichi D, Kikkawa FE, Ota M, Katsuyama Y, Kimura A, Matsumori A, Kulsky JK, Naruse KT, Inoko H
  • 雑誌名: Tissue Antigens 66(3) ページ: 200-208
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional analysis of titin/connectin N2-B mutations found in cardiomyopathy (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Hayashi T, Inagaki N, Takahashi M, Hiroi S, Nakamura T, Arimura T, Nakamura K, Ashizawa N, Yasunami M, Ohe T, Yano K, Kimura A
  • 雑誌名: J Muscle Res Cell Motil 26(6-8) ページ: 367-374
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Spontaneous T wave alterans in a patient with Brugada syndrome--responses to intravenous administration of class I antiarrhythmic drug, glucose tolerance test, and atrial pacing. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishizaki M, Fujii H, Sakurada H, Kimura A, Hiraoka M
  • 雑誌名: J Cardiovasc Electrophysiol 16 ページ: 217-220
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Lifelong left ventricular remodeling of hypertrophic cardiomyopathy caused by a founder frameshift deletion mutation in the cardiac myosin-binding protein C gene. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Kitaoka H, Okawa M, Matsumura Y, Hitomi N, Yamazaki N, Furuno T, Takata J, Nishinaga M, Kimura A, Doi YL
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 46(9) ページ: 1727-1743
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The haplotype block, NFKBIL1-ATP6V1G2-BAT1-MICB-MICA, within the class III-class I boundary region of the human major histocompatibility complex may control susceptibility to hepatitis C virus associated dilated cardiomyopathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shichi D, Kikkawa FE, Ota M, Katsuyama Y, Kimura A, Matsumori A, Kulsky JK, Naruse KT, Inoko H
  • 雑誌名: Tissue Antigens 66(3) ページ: 200-208
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional analysis of titin/connectin N2-B mutations found in cardiomyopathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Hayashi T, Inagaki N, Takahashi M, Hiroi S, Nakamura T, Arimura T, Nakamura K, Ashizawa N, Yasunami M, Ohe T, Yano K, Kimura A
  • 雑誌名: J Muscle Res Cell Motil 26(6.8) ページ: 367-374
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Lifelong left ventricular remodeling of hypertrophic cardiomyopathy caused by a founder frameshift deletion mutation in the cardiac myosin-binding protein C gene (2005)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Kitaoka H, Okawa M, Matsumura Y, Hitomi N, Yamazaki N, Furuno T, Takata J, Nishinaga M, Kimura A, Doi YL
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 46 ページ: 1737-1743
• [雑誌論文] The haplotype block, NFKBIL1-ATP6V1G2-BAT1-MICB-MICA, within the class III-class I boundary region of the human major histocompatibility complex may control susceptibility to hepatitis C virus associated dilated cardiomyopathy (2005)
  • 著者名/発表者名: Shichi D, Kikkawa FE, Ota M, Katsuyama Y, Kimura A, MatsumoriA, Kulsky JK, Naruse KT, Inoko H
  • 雑誌名: Tissue Antigens 66 ページ: 200-208
• [雑誌論文] Functional analysis of titin/connectin N2-B mutations found in cardiomyopat (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuomoto Y, Hayashi T, Inagaki N, Takahashi M, Hiroi S, Nakamura T, Arimura T, Nakamura K, Ashizawa N, Yasunami M, Ohe T, Yano A, Kimura A
  • 雑誌名: J.Muscle Res.Cell Motil (In press)
• [雑誌論文] Functional characterization of a trafficking-defective HCN4 mutation, D553N, associated with cardiac arrhythmia (2004)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Nakamura K, Hayashi T, Inagaki N, Takahashi M, Arimura T, Morita H, Higashiuesata Y, Hirano Y, Yasunami M, Takishita S, Yamashina A, Ohe T, Sunamori M, Hiraoka M, Kimura A
  • 雑誌名: J Biol Chem 279(26) ページ: 27194-27198
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Unexpected mexiletine responses of a mutant cardiac Na+ channel implicate the selectivity filter as a structural determinant of antiarrhythmic drug access (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Makita N, Sunami A, Sakurada H, Shirai N, Yokoi H, Kimura A, Tohse N, Hiraoka M, Kitabatake A
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 66 ページ: 330-336
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Truncated KCNQ1 mutant, A178fs/105, forms hetero-multimer channel with wild-type causing a dominant-negative suppression due to trafficking (2004)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Y, Ueda K, Wu LM, Inagaki N, Hayashi T, Takahashi M, Ohta M, Kawano S, Hirano Y, Yasunami M, Aizawa Y, Kimura A, Hiraoka M
  • 雑誌名: FEBS Lett 574(1-3) ページ: 145-150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Novel C-terminus frameshift mutation, 1122fs/147, of HERG in LQT2 : additional amino acids generated by frameshift cause accelerated inactivation (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasano T, Ueda K, Orikabe M, Hirano Y, Kawano S, Yasunami M, Isobe M, Kimura A, Hiraoka M
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 37(6) ページ: 1205-1211
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TCAP mutations in hypertrophic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Arimura T, Itoh-Satoh M, Ueda K, Hohda S, Inagaki, N, Takahashi M, Hori H, Yasunami M, Nishi H, Koga Y, Nakamura H, Matsuzaki M, Cho BY, Bae SW, You CW, Han KH, Park JE, Knoll R, Hoshijima M, Chien KR, Kimura A
  • 雑誌名: J Am Col Cardiol 44(11) ページ: 2192-2201
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional characterization of a trafficking-defective HCN4 mutation, D553N, associated with cardiac arrhythmia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Nakamura K, Hayashi T, Inagaki N, Takahashi M, Arimura T, Morita H, Higashiuesata Y, Hirano Y, Yasunami M, Takishita S, Yamashina A, Ohe T, Sunamori M, Hiraoka M, Kimura A
  • 雑誌名: J Biol Chem 279(26) ページ: 27194-27198
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Truncated KCNQ1 mutant, A178fs/105, forms hetero-multimer channel with wild-type causing a dominant-negative suppression due to trafficking (2004)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Y, Ueda K, Wu LM, Inagaki N, Hayashi T, Takahashi M, Ohta M, Kawano S, Hirano Y, Yasunami M, Aizawa Y, Kimura A, Hiraoka M
  • 雑誌名: FEBS Lett 574(1.3) ページ: 145-150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel C-terminus frameshift mutation, 1122fs/147, of HERG in LQT2: additional amino acids generated by frameshift cause accelerated inactivation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasano T, Ueda K, Orikabe M, Hirano Y, Kawano S, Yasunami M, Isobe M, Kimura A, Hiraoka M
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 37(6) ページ: 1205-1211
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TCAP mutations in hypertrophic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Arimura T, Itoh-Satoh M, Ueda K, Hohda S, Inagaki, N, Takahashi M, Hori H, Yathimami M, Nishi H, Koga Y, Nakamura H, Matsuzaki M, Cho BY, Bae SW, You CW, Han KH, Park JE, Knoll R, Hoshijima M, Chien KR, Kimura A
  • 雑誌名: J AM Col Cardiol 44(11) ページ: 2192-2201
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A Cypher/ZASP mutation associated with dilated cardiomyopathy alters the binding affinity to protein kinase C (2004)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Hayashi T, Terada H, Lee SY, Zhou Q, Takahashi M, Ueda K, Nouchi T, Hohda S, Sibutani M, Hirose M, Chen J, Park JE, Yasunami M, Hayashi H, Kimura A
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 6746-6752
• [雑誌論文] TCAP mutations in hypertrophic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Arimura T, Itoh-Satoh M, Ueda K, Hohda S, Inagaki, N, Takahashi M, Hori H, Yasunami M, Nishi H, Koga Y, Nakamura H, Matsuzaki M, Cho BY, Bae SW, You CW, Han KH, Park JE, Knoll R, Hoshijima M, Chien KR, Kimura A
  • 雑誌名: J.Am.Col.Cardiol 44 ページ: 2192-2201
• [雑誌論文] The role of a common TNNT2 polymorphism in cardiac hypertrophy (2004)
  • 著者名/発表者名: Komamura K, Iwai N, Kokame K, Yasumura Y, Kim J, Yamagishi M, Norisaki T, Kimura A, Tomoike H, Kitakaze M, Miyatake K
  • 雑誌名: J.Hum.Genet 49 ページ: 129-133
  • NAID: 10012891095
• [雑誌論文] Functional characterization of a trafficking-defective HCN4 mutation, D553N, associated with cardiac arrhythmia (2004)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Nakamura K, Hayashi T, Inagaki N, Takahashi M, Arimura T, Morita H, Higashiuesata Y, Hirano Y, Yasunami M, Takishita S, Yamashina A, Ohe T, Sunamori M, Hiraoka M, Kimura A
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 27194-27198
• [雑誌論文] Truncated KCNQ1 mutant, A178fs/105, forms hetero-multimer channel with wild-type causing a dominant-negative suppression due to trafficking. (2004)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Y, Ueda K, Wu LM, Inagaki M, Hayashi T, Takahashi M, Ohta M, Kawano S, Hirano Y, Yasunami M, Aizawa Y, Kimura A, Hiraoka M
  • 雑誌名: FEBS Lett 574 ページ: 145-150
• [雑誌論文] Novel C-terminus frameshift mutation. 1122fs/147, of HERG in LQT2: additional amino acids generated by frameshift cause accelerated inactivation (2004)
  • 著者名/発表者名: Sasano T, Ueda K, Orikabe M, Hirano Y, Kawano S, Yasunami M, Isobe M, Kimura A, Hiraoka M
  • 雑誌名: J.Mol.Cell.Cardiol. 37 ページ: 1205-1211