ポリグルタミン病の低分子化合物による治療法の探策-球脊髄性筋萎縮症を中心に

• 研究課題/領域番号: 16390250
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 道勇 学 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (90293703)
• 研究分担者: 祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315) ; 田中 章景 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, COE特任助教授 (30378012)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 14,600千円 (直接経費: 14,600千円); 2005年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2004年度: 11,100千円 (直接経費: 11,100千円)
• キーワード: 運動ニューロン / 球脊髄性筋萎縮症 / 筋萎縮性側索硬化症 / ポリグルタミン / LHRHアナログ / Dorfin / VCP / p97 / 遺伝子発現解析 / 臨床試験 / アンドロゲン受容体 / バイオマーカー / CAGリピート / トランスジェニックマウス / 分子シャペロン / ヒストン脱アセチル化 / ユビキチンリガーゼ

研究概要

成人発症の運動ニューロン疾患について、神経細胞変性の病態を解明し、それに基づく治療法開発を行った。球脊髄性筋萎縮症(SBMA)患者の剖検組織に対して抗ポリグルタミン抗体(1C2)を用いた詳細な免疫組織化学的検索を行ったところ、本症の原因タンパクである変異アンドロゲン受容体(AR)は主として核内にびまん性に分布し、従来病理学的特徴とされてきた核内封入体よりもはるかに高頻度かつ広範囲に観察された。脊髄運動ニューロンの変異ARの核内びまん性集積はAR遺伝子のCAGリピート数と相関しており、変異タンパクの核内びまん性集積が病態形成に重要な役割を果たしていると考えられた。剖検陰嚢皮膚の1C2免疫染色では陰嚢表皮細胞への変異AR蓄積と程度と脊髄前角細胞における蓄積の程度は相関する傾向が認められた。また、生検陰嚢皮膚における変異AR蓄積の程度は運動機能スケール(Noriis score)と相関し、AR遺伝子のCAGリピート数とも相関が示された。
また、すでにSBMAのマウスモデルにおいてLHRHアナログの治療効果が示されていることに基づき、我々は50名のSBMA患者に対するLHRHアナログのプラセボ対照比較試験を実施した。その結果、LHRHアナログ投与により陰嚢皮膚における変異AR蛋白質の核内集積が有意に抑制され、血清CKも有意に減少、嚥下機能の改善がみられた。
筋萎縮性側索硬化症については、病態関連分子であるDorfinの結合蛋白質としてVCP/p97を同定し、DorfinのE3活性制御にVCP/p97が重要であることを明らかにした。レーザーマイクロダイセクションとcDNAマイクロアレイを用いた患者脊髄運動ニューロンの遺伝子発現解析では、病態の早期から細胞骨格、軸索輸送や転写に関与する分子および細胞表面抗原や受容体の発現低下が見られた。一方、細胞死に関する分子の遺伝子については多くが発現亢進していた。

研究成果

• [雑誌論文] Pathogenesis, animal models and therapeutics in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Waza M, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Exp Neurol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutant androgen receptor accumulation in spinal and bulbar muscular atrophy scrotal skin : A pathogenic marker. (2006)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Adachi H, Katsuno M, Suzuki K, Atsuta N, Watanabe H, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Ann Neurol 59 ページ: 520-526
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Disease progression of human SOD1 (G93A) transgenic ALS model rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Okada Y, Nakamichi M, Nakamura M, Toyama Y, Sobue G, Nagai M, Aoki M, Itoyama Y, Okano H
  • 雑誌名: J Neurosci Res 83 ページ: 119-133
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Underediting of GluR2 mRNA, a neuronal death inducing molecular change in sporadic ALS, does not occur in motor neurons in ALS1 or SBMA. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Y, Sun H, Ito K, Hideyama T, Aoki M, Sobue G, Tsuji S, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 54 ページ: 11-14
  • NAID: 10020613977
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pathogenesis, animal models and therapeutics in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Waza M, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Exp Neurol in press
• [雑誌論文] Underediting of GIuR2 mRNA, a neuronal death inducing molecular change in sporadic ALS, does not occur in motor neurons in ALS1 or SBMA. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Y, Sun H, Ito K, Hideyama T, Aoki M, Sobue G, Tsuji S, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 54 ページ: 11-14
• [雑誌論文] Pharmacological induction of heat-shock proteins alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Sang C, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 102 ページ: 16801-16806
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 17-AAG, an Hsp90 inhibitor, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration. (2005)
  • 著者名/発表者名: Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Sang C, Tanaka F, Inukai A, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Nature Med 11 ページ: 1088-1095
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gene expression profile of motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Jiang YM, Yamamoto M, Kobayashi Y, Yoshihara T, Liang Y, Terao S, Takeuchi H, Ishigaki S, Katsuno M, Adachi H, Niwa J, Tanaka F, Doyu M, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
  • 雑誌名: Ann Neurol 57 ページ: 236-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Widespread nuclear and cytoplasmic mutant androgen receptor accumulation in spinal and bulbar muscular atrophy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Waza M, Sang C, Nakagomi Y, Kobayashi Y, Tanaka F, Doyu M, Inukai A, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 128 ページ: 659-670
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neuronal intranuclear hyaline inclusion disease showing motor-sensory and autonomic neuropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sone J, Hishikawa N, Koike H, Hattori N, Hirayama M, Nagamatsu M, Yamamoto M, Tanaka F, Yoshida M, Hashizume Y, Imamura H, Yamada E, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 65 ページ: 1538-1543
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The wide spectrum of clinical manifestations in Sjogren's syndrome-associated neuropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Iijima M, Koike H, Hattori N, Tanaka F, Watanabe H, Katsuno M, Fujita A, Aiba I, Ogata A, Saito T, Asakura K, Yoshida M, Hirayama M, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 128 ページ: 2518-2534
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical and electrophysiologic correlates of IVIg responsiveness in CIDP. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iijima M, Yamamoto M, Hirayama M, Tanaka F, Katsuno M, Mori K, Koike H, Hattori N, Arimura K, Nakagawa M, Yoshikawa H, Hayasaka K, Onodera O, Baba M, Yasuda H, Saito T, Nakazato M, Nakashima K, Kira J, Kaji R, Oka N, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 64 ページ: 1471-1475
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Thiamine-deficiency neuropathy in Japan. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Iijima M, Mori K, Hattori N, Sobue G
  • 雑誌名: Res Adv in Neurology 2 ページ: 45-55
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Widespread active inflammatory lesions in a case of HTLV-I-associated myelopathy lasting 29 years. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Sawada K, Aiba I, Mukai E, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 108 ページ: 546-551
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Age associated axonal features in HNPP with 17p11.2 deletion in Japan. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Hirayama M, Yamamoto M, Ito H, Hattori N, Umehara F, Arimura K, Ikeda S, Ando Y, Nakazato M, Kaji R, Hayasaka K, Nakagawa M, Sakoda S, Masumura K, Onodera O, Baba M, Yasuda H, Saito T, Kira J, Nakashima K, Oka N, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 ページ: 1109-1114
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Progression and prognosis in pure autonomic failure (PAF) : comparison with multiple system atrophy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mabuchi N, Hirayama M, Koike Y, Watanabe H, Ito H, Kobayashi R, Hamada K, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 ページ: 947-952
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Interferon alfa treatment for Sjogren syndrome associated neuropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Mori K, Matsuo K, Inukai A, Kawagashira Y, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 ページ: 576-578
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pharmacological induction of heat-shock proteins alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Sang C, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci Usa 102 ページ: 16801-16806
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical and electrophy siologic correlates of IVIg responsiveness in CIDP. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iijima M, Yamamoto M, Hirayama M, Tanaka F, Katsuno M, Mori K, Koike H, Hattori N, Arimura K, Nakagawa M, Yoshikawa H, Hayasaka K, Onodera O, Baba M, Yasuda H, Saito T, Nakazato M, Nakashima K, Kira J, Kaji R, Oka N, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 64 ページ: 1471-1475
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Age associated axonal features in HNPP with l7p11.2 deletion in Japan. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Hirayama M, Yamamoto M, Ito H, Hattori N, Umehara F, Arimura K, Ikeda S, Ando Y, Nakazato M, Kaji R, Hayasaka K, Nakagawa M, Sakoda S, Masumura K, Onodera O, Baba M, Yasuda H, Saito T, Kira J, Nakashima K, Oka N, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 ページ: 1109-1114
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neuronal intranuclear hyaline inclusion disease showing motor-sensory and autonomic neuropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sone J, Hishikawa N, Koike H, Hattori N, Hirayama M, Nagamatsu M, Yamamoto M, Tanaka F, Yoshida M, Hashizume Y, Imamura H. Yamada E, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 65 ページ: 1538-1543
• [雑誌論文] Widespread nuclear and cytoplasmic accumulation of mutant androgen receptor in SBMA patients (2005)
  • 著者名/発表者名: Adachi H
  • 雑誌名: Brain 128 ページ: 659-670
• [雑誌論文] Gene expression profiles of spinal motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2005)
  • 著者名/発表者名: Jiang Y
  • 雑誌名: Ann Neurol 57 ページ: 236-251
• [雑誌論文] Dorfin prevents cell death by reducing mitochondrial localizing mutant superoxide dismutase 1 in a neuronal cell model of familial amyotrophic lateral sclerosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H, Niwa J, Hishikawa N, Ishigaki S, Tanaka F, Doyu M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurochem. 89 ページ: 64-72
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Spinal and bulbar muscular atrophy : ligand-dependent pathogenes is and therapeutic perspectives. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: J Mol Med 82 ページ: 298-307
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sodium butyrate ameliorates phenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Waza M, Sang C, Kobayashi Y, Tanaka F, Doyu M, Inukai A, Sobue G
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 13 ページ: 1183-1192
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Spinal and bulbar muscular atrophy : ligand-dependent pathogenesis and therapeutic perspectives. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Tanaka F, Sobue G.
  • 雑誌名: J Mol Med 82 ページ: 298-307
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sodium butyrate ameliorates phenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Waza M, Sang C, Kobayashi Y, Tanaka F, Doyu M, Inukai A, Sobue G.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 13 ページ: 1183-1192
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sodium butyrate ameliorates phenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Minamiyama M
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 13 ページ: 1183-1192
• [産業財産権] 抗ポリグルタミン病剤 (2004)
  • 発明者名: 祖父江 元
  • 権利者名: 祖父江 元
  • 産業財産権番号: 2004-246980
  • 出願年月日: 2004-08-26