DNAマイクロアレイによる神経免疫疾患の新規治療標的探索と動物モデルによる検証

• 研究課題/領域番号: 16390258
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 山村 隆 国立精神・神経センター, 疫病研究第六部, 部長 (90231670)
• 研究分担者: 佐藤 準一 国立精神・神経センター, 免疫研究部, 室長 (30274591) ; 三宅 幸子 国立精神・神経センター, 免疫研究部, 室長 (50266045)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 14,300千円 (直接経費: 14,300千円); 2005年度: 6,900千円 (直接経費: 6,900千円); 2004年度: 7,400千円 (直接経費: 7,400千円)
• キーワード: 多発性硬化症 / T細胞 / DNAマイクロアレイ / NR4A2 / 炎症 / インターフェロン / ケモカイン / 細胞死 / ISG-15 / osteopontin / EAE / siRNA / インターフェロンベータ

研究概要

多発性硬化症(MS)の末梢血T細胞の遺伝子発現プロフィルをDNAマイクロアレイで解析し、インターフェロン(IFN)で誘導される遺伝子(J.Neuroimmunol.139:109,2003)やMSの病態に関連して発現が亢進あるいは低下する遺伝子(Neurobiol. Dis 18:537,2005)を同定した。さらに、DNAマイクロアレイで同定されたMS関連遺伝子およびIFN治療関連遺伝子の機能的意義の解明と、それらを標的とする治療法の開発を目指した。MS関連遺伝子の中では、転写因子NR4A2(Nurr1)に関する検討を進めた。同遺伝子はT細胞活性化1時間以内に誘導される早期遺伝子である。NR4A2の標的遺伝子としてTh1サイトカインの一種であるオステオポンチン(OPN)が存在する。そこでNR4A2とOPNの発現量を測定したが、両者の間に相関関係は認められなかった。NR4A2と強く相関する遺伝子には、NFkBの特異的な標的遺伝子であるIKBアルファとIKBイプシロン、あるいはTNFで誘導されるTNFAIP3が見られた。以上の結果から、TNF刺激でNFkBが誘導され、その結果、一連の炎症関連遺伝子群が誘導ざれる可能性が強く示唆された。MS治療における抗炎症療法の有用性を示唆する結果である。一方、IFNで誘導される遺伝子の中には、炎症性サイトカイン(IL-6など)や炎症性ケモカイン(CXCR3リガンドなど)遺伝子が多く含まれており、IFNの早期副作用を説明する結果であった。以上の結果は、MS医療における抗炎症療法の右用性を示唆する.

研究成果

• [雑誌論文] Microarray analysis identifies a set of CXCR3 and CCR2 ligand chemokines as early IFNβ-responsive genes in peripheral blood lymphocytes : an implication for IFNβ-related adverse effects in multiple sclerosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Satoh, Yusuke Nanri, Hiroko Tabunoki, Takashi Yamamura
  • 雑誌名: BMC Neurology 6:18(印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] T cell gene expression profiling identifies distinct subgroups of Japanese multiple sclerosis patients (2006)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Satoh, et al.
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 174 ページ: 108-118
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Microarray analysis identifies a set of CXCR3 and CCR2 ligand chemokines as early IFNβ-responsive genes in peripheral blood lymphocytes : an implication for IFN β-related adverse effects in multiple sclerosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Satoh, Yusuke Nanri, Hiroko Tabunoki, Takashi Yamamura
  • 雑誌名: BMC Neurology Vol.6, No.18(in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] T cell gene expression profiling identifies distinct subgroups of Japanese multiple sclerosis patients (2006)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Satoh, Megumi Nakanishi, Fumiko Koike, Hiroyuki Onoue, Toshimasa Aranami, Toshiyuki Yamamoto, Mitsuru Kawai, Seiji Kikuchi, Kyouichi, Nomura Kazumasa Yokoyama, Kohei Ota, Toshiro Saito, Masayuki Ohta, Sachiko Miyake, Takashi Kanda, Toshiyuki Fukazawa, Takashi Yamamura
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology Vol.174 ページ: 108-118
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] T cell gene expression profiling identifies distinct subgroups of Japanese multiple sclerosis patients (2006)
  • 著者名/発表者名: Satoh J-i. et al.
  • 雑誌名: The Journal of Neuroimmunology (印刷中)
• [雑誌論文] Microarray analysis identifies an aberrant expression of apoptosis and DNA damage-regulatory genes in multiple sclerosis (2005)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Satoh, et al.
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 18:3 ページ: 537-550
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Microarray analysis identifies an aberrant expression of apoptosis and DNA damage-regulatory genes in multiple sclerosis (2005)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Satoh, Megunii Nakanishi, Fumiko Koike, Sachiko Mime, Toshiyuki Yamamoto, Mitsuru Kawai, Seiji Kikuchi, Kyouichi Nomura, Kazumasa Yokoyama, Kohei Ota, Takashi Kanda, Toshiyuki Fukazawa, Takashi Yamamura.
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease Vol.18, No.3 ページ: 537-550
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Microarray analysis identifies an aberrant expression of apoptosis and DNA damage-regulatory genes in multiple sclerosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Satoh, J-i.
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 18 ページ: 537-550
• [雑誌論文] Microarray analysis identifies an aberrant expression of apoptosis and DNA damage-regulatory genes multiple sclerosis (2005)
  • 著者名/発表者名: Satoh J-I, Nakanishi M, Koike F 他10名
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 18 ページ: 537-550
• [雑誌論文] Gene expression profile following stable expression of the cellular prion protein (2005)
  • 著者名/発表者名: Satoh J-I, Yamamura T
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Neurobiology 24 ページ: 793-814
• [雑誌論文] Gene Expression Profile Following Stable Expression of the Cellular Prion Protein (2004)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Satoh, Takashi Yamamura
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Neurobiology 24:6 ページ: 793-814
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The regulatory role of natural killer cells in multiple sclerosis (2004)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Takahashi, Toshimasa Aranami, Masumi Endoh, Sachiko Miyake, Takashi Yamamura^1
  • 雑誌名: Brain 127:9 ページ: 1917-1927
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MSFRONTIER. 多発性硬化症のDNAマイクロアレイ解析 (2004)
  • 著者名/発表者名: 山村 隆
  • 雑誌名: Current Insights in Neurological Science 12・3 ページ: 10-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gene Expression Profile Following Stable Expression of the Cellular Prion Protein (2004)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Satoh, Takashi Yamamura
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Neurobiology Vol.24, No.6 ページ: 793-814
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The regulatory role of natural killer cells in multiple sclerosis (2004)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Takahashi, Toshimasa Aranami, Masumi Endoh, Sachiko Miyake, Takashi Yamamura
  • 雑誌名: Brain Vol.127, No.9 ページ: 1917-1927
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MS FRONTIER多発性硬化症のDNA マイクロアレイ解析 (2004)
  • 著者名/発表者名: 山村 隆
  • 雑誌名: Current Insights in Neurological Science Vol.12, No.3 ページ: 10-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The regulatory role of natural killer cells in multiple sclerosis (2004)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Aranami T, Endoh M 他2名
  • 雑誌名: Brain 127 ページ: 1917-1927
• [雑誌論文] 多発性硬化症のDNAマイクロアレイ解析 (2004)
  • 著者名/発表者名: 山村 隆
  • 雑誌名: Current Insights in Neurological Science 12 ページ: 10-11