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メタボリックシンドロームの病態モデル動物の作成とその分子基盤の網羅的解析

研究課題

研究課題/領域番号 16390260
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 代謝学
研究機関筑波大学

研究代表者

山田 信博  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (40200729)

研究分担者 島野 仁  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教授 (20251241)
豊島 秀男  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (20197966)
曽根 博仁  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (30312846)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
14,400千円 (直接経費: 14,400千円)
2005年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
2004年度: 8,900千円 (直接経費: 8,900千円)
キーワードメタボリックシンドローム / インスリン抵抗性 / 転写因子 / 糖尿病 / SREBP
研究概要

糖尿病、高脂血症、高血圧などの生活習慣病は、終局的には虚血性心疾患や脳卒中などの動脈硬化性疾患を生じて、日本人のQOLおよび生命予後を著しく悪化させている。高カロリー、高脂肪、高単純糖質さらに運動不足の欧米型の生活習慣では、インスリン抵抗性や肥満を基軸として、加齢とともにいつの間にか、糖尿病のみならず高脂血症、高血圧などの動脈硬化危険因子を重積する場合が多い。メタボリックシンドロームの共通の病態として、肥満やインスリン抵抗性が注目されているが、その病態は単一ではなく、特定の遺伝子変異というよりは倹約遺伝子などの関連遺伝子機能の調節ないしは発現異常として捉えるべきであり、私達は遺伝子転写調節の視点、すなわち糖脂質代謝におけるエネルギー過剰あるいは消費不足に対する病的破綻状態という視点からエネルギー代謝制御機構の研究を展開してきた。メタボリックシンドロームの共通病態のひとつとして注目されているインスリン抵抗性について、肝臓における脂質合成転写因子SREBP-1cが直接関与していることが最近明らかにした。SREBP-1cのIRS-s抑制の分子機序を明らかにするためにヒトIRS-2プロモーターの解析を行ったところ、IRS-2プロモーター上に報告されているインスリン応答性配列(IRE)にオーバーラップして、SREBPの結合配列(Sterol Regulatory Element, SRE)を見出した。詳細な検討の結果、SREBPはこのSREに結合し、IRE結合する活性化因子の締め出しを行う結果、プロモーター活性が低下することを見出した。さらにSREBP-1cは、FoxoによるIRS-2プロモーター活性が低下することを見出した。さらにSREBP-1cは、FoxoによるIRS-2プロモーター活性の増加を競合的に抑制することを示した。このSREBP-1cとFoxo間の転写拮抗ネットワークによるIRS-sの発現制御の解明は、SREBP-1cによる肝臓インスリン抵抗性の機序のみならず、肝臓における栄養関連遺伝子の発現抑制機構をよく説明した。

報告書

(3件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (20件)

  • [雑誌論文] Transgenic mice overexpressing nuclear SREBP-1c in pancreatic beta-cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Takahashi A, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes 54

      ページ: 492-9

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] High mobility group protein-B1(MGB1)interacts with sterol reguatory element-binding proteins(SEBPs) to enhance their DNA binding.2005

    • 著者名/発表者名
      Najima Y, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 280(30)

      ページ: 27523-32

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Lipid synthetic transcription factor SREBP-1a activates p21 WAF1/CIP1, a universal cyclin-dependent kinase inhibitor.2005

    • 著者名/発表者名
      Inoue N, et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol 25(20)

      ページ: 8938-47

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sterol Regulatory Element-binding Proteins Activate Insulin Gene Promoter Directly and Indirectly through Synergy with BETA2/E47.2005

    • 著者名/発表者名
      Amemiya-Kudo M, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 280(41)

      ページ: 34577-89

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Transgenic mice overexpressing nuclear SREBP-1c in pancreatic beta-cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Takahashi A, Yamada N, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes 54

      ページ: 492-499

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] High mobility group protein-B1 (HMGB1) interacts with sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs) to enhance their DNA binding.2005

    • 著者名/発表者名
      Najima Y, Yamada N, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 280(30)

      ページ: 27523-27532

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Lipid synthetic transcription factor SREBP-1a activates p21 WAF1/CIP1, a universal cyclin-dependent kinase inhibitor.2005

    • 著者名/発表者名
      Inoue N, Yamada N, et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell Bid 25(20)

      ページ: 8938-8947

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sterol Regulatory Element-binding Proteins Activate Insulin Gene Promoter Directly and Indirectly through Synergy with BETA2/E47.2005

    • 著者名/発表者名
      Amemiya-Kudo M, Yamada N, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 280(41)

      ページ: 34577-34589

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] High mobility group protein-B1(HMGB1) interacts with sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs) to enhance their DNA binding.2005

    • 著者名/発表者名
      Najima Y, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 280(30)

      ページ: 27523-28532

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Lipid synthetic transcription factor SREBP-1a activates p21 WAF1/CIP1, a universal cyclin-dependent kinase inhibitor.2005

    • 著者名/発表者名
      Inoue N, et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol. 25(20)

      ページ: 8938-8947

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Sterol Regulatory Element-binding Proteins Activate Insulin Gene Promoter Directly and Indirectly through Synergy with BETA2/E47.2005

    • 著者名/発表者名
      Amemiya-Kudo M, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 280(41)

      ページ: 34577-34589

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] SREBPs suppress IRS-2-mediated insulin signalling in the liver.2004

    • 著者名/発表者名
      Ide T, et al.
    • 雑誌名

      Nat Cell Biol. 6(4)

      ページ: 351-7

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要 2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Scavenger receptor expressed by endothelial cells I (SREC-I) mediates the uptake of acetylated low density lipoproteins by macrophages stimulated with lipopolysaccharide.2004

    • 著者名/発表者名
      Tamura Y, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 279(30)

      ページ: 30938-44

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] SREBPs suppress IRS-2-mediated insulin signalling in the liver.2004

    • 著者名/発表者名
      Ide T, Yamada N, et al.
    • 雑誌名

      Nat Cell Biol 6(4)

      ページ: 351-357

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Scavenger receptor expressed by endothelial cells I (SREC-I) mediates the uptake of acetylated low density lipoproteins by macrophages stimulated with lipopolysaccharide.2004

    • 著者名/発表者名
      Tamura Y, Yamada N, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 279(30)

      ページ: 30938-30944

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Absence of hormone-sensitive lipase inhibits obesity and adipogenesis in Lepob/ob mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Sekiya M, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 279(15)

      ページ: 15084-15090

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] SREBP-1 interacts with HNF-4alpha and interferes with PGC-1 recruitment to suppress hepatic gluconeogenic genes.2004

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto T, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 279(13)

      ページ: 12027-12035

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Statins downregulate ATP-binding-cassette transporter A1 gene-expression in macrophages.2004

    • 著者名/発表者名
      Sane H, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 316(3)

      ページ: 790-794

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Insulin-independent induction of sterol regulatory element-binding protein-1c expression in the livers of streptozotocin-treated mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Matsuzaka T, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes. 53(3)

      ページ: 560-569

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] p53 involvement in the pathogenesis of fatty liver disease.2004

    • 著者名/発表者名
      Yahagi N, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 279(20)

      ページ: 20571-20575

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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