脂肪細胞機能と代謝症候群の分子連関

• 研究課題/領域番号: 16390267
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 益崎 裕章 京都大学, 医学研究科, 助手 (00291899)
• 研究分担者: 細田 公則 京都大学, 医学研究科, 講師 (40271598)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 14,100千円 (直接経費: 14,100千円); 2006年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2005年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2004年度: 7,100千円 (直接経費: 7,100千円)
• キーワード: 代謝症候群 / 脂肪細胞機能異常 / 治療 / 糖尿病 / 致死的血管イベント / 11β-HSD1 / グルココルチコイド / 内臓脂肪 / 脂肪細胞 / ヒト検体 / バオプシー / PPARγ / 分子連関 / 病態連関

研究概要

代謝症候群の基盤病態としての脂肪組織機能異常症に焦点を当て、細胞内グルココルチコイド活性化酵素、11β-HSD1の脂肪細胞やマクロファージにおける活性調節メカニズムを中心に検討した。即ち、(1)ヒト型の細胞内グルココルチコイド活性化酵素、11β-HSD1を強力な脂肪細胞特異的プロモーターの支配下に過剰発現させる新規の遺伝子操トランスジェニックマウスを確立した。(2)培養脂肪細胞において種々の炎症性サイトカインが11β-HSD1遺伝子発現を著明に誘導すること、PPARγアゴニストが11β-HSD1遺伝子発現を著明に抑制すること、11β-HSD1活性化がアデイポネクチンの分泌を著明に抑制することが明らかとなり、11β-HSD1阻害候補低分子化合物を作用させるとこのような脂肪細胞機能異常が是正されることが実証された。(3)ヒト皮下脂肪組織バイオプシーサンプルを用いた臨床研究において肥満者の11β-HSD1遺伝子発現が著明に亢進していることを明らかにした。(4)肥満の脂肪組織は低酸素や異栄養、炎症、酸化ストレス、小胞体ストレス、脂肪毒性など種々の代謝ストレスに暴露されていることが注目されていることを踏まえ、脂肪細胞におけるセラミドやAMPKシグナルの活性化やLPSによるマクロファージ活性化が11β-HSD1の酵素活性や遺伝子発現を著明に亢進させ、細胞機能異常や向炎症的形質を獲得することを新規に明らかにした。また、ChIPアッセイ等により細胞ストレスによって誘導される11β-HSD1の制御に転写因子、C/EBPβが関与することを明らかにした。さらに、低分子11β-HSD1阻害化合物を用いた11β-HSD1の薬理学的阻害がTNF-α、IL-1β,MCP-1などの炎症性サイトカイン、ケモカインの発現と分泌を有意に抑制することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Augmentation of 11 β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in LPS-activated J774.1 macrophages -Role of 11β-HSD1 in pro- inflammatory properties in macrophages- (2007)
  • 著者名/発表者名: T.Ishii etal.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 581 ページ: 349-354
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bezafibrate regulates the expression and enzyme activity of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in murine adipose tissue and 3T3-L1 adipocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: S.Nakano etal.
  • 雑誌名: Am. J. Physlol. (Endocrinol Metab) 292
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Efficacy and safety of leptin-replacement therapy and possible mechanisms of leptin actions in patients with generalized lipodystrophy. (2007)
  • 著者名/発表者名: K.Ebihara etal.
  • 雑誌名: J. Clin. Endocrinol. Metab. 92 ページ: 532-541
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Central melanocortin signaling restores skeletal muscle AMP-activated protein kinase phosphoylation in mice fed a high fat diet (2007)
  • 著者名/発表者名: T.Tanaka etal.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 5 ページ: 395-402
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Augmentation of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in LPS-activated J774.1 macrophages -Role of 11β-HSD1 in pro-inflammatory properties in macrophages- (2007)
  • 著者名/発表者名: T.Ishii et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 581 ページ: 349-354
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bezafibrate regulates the expression and enzyme activity of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in murine adipose tissue and 3T3-L1 adipocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: S.Nakano et al.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol. (Endocrinol Metab) 292
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Efficacy and safety of leptin-replacement therapy and possible mechanisms of leptin actions in patients with generalized lipodystrophy. (2007)
  • 著者名/発表者名: K.Ebihara et al.
  • 雑誌名: J.Clin.Endocrinol.Metab. 92 ページ: 532-541
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Central melanocortin signaling restores skeletal muscle AMP-activated protein kinase phosphoylation in mice fed a high fat diet (2007)
  • 著者名/発表者名: T.Tanaka et al.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 5 ページ: 395-402
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Augmentation of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in LPS-activated J774. 1 macrophages -Role of 11β-HSD1 in pro- inflammatory properties in macrophages- (2007)
  • 著者名/発表者名: T.Ishii, H.Masuzaki (corresponding author), T.Tanaka, N.Arai, S.Yasue, N.Kobayashi, M.Noguchi, J.Fujikura, K.Ebihara, K.Hosoda, K.Nakao.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 581 ページ: 349-354
• [雑誌論文] Bezafibrate regulates the expression and enzyme activity of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in murine adipose tissue and 3T3-L1 adipocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: S.Nakano, Y.Inada, H.Masuzaki (corresponding author), T.Tanaka, S.Yasue, T.Ishii, N.Arai, K.Ebihara, K.Hosoda, K.Maruyama, Y.Yamazaki, N.Shibata, K.Nakao
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. (Endocrinol Metab) 292
• [雑誌論文] Central melanocortin signaling restores skeletal muscle AMP-activated protein kinase phosphoylation in mice fed high fat diet (2007)
  • 著者名/発表者名: T.Tanaka, H.Masuzaki (corresponding author), S.Yasue, T.Ishii, N.Arai, N.Kobayashi, T.Tomita, T.Kusakabe, M.Noguchi, J.Fujikura, F.Miyanaga, K.Ebihara, M.Hirata, K.Hosoda, T.Shiuchi, H.Yamamoto, T.Hayashi, Y.Minokoshi, K.Nakao.
  • 雑誌名: Cell Metabolism (in press)
• [雑誌論文] Efficacy and safety of leptin-replacement therapy and possible mechanisms of leptin actions in patients with generalized lipodystrophy. (2007)
  • 著者名/発表者名: K.Ebihara, T.Kusakabe, M.Hirata, H.Masuzaki, F.Miyanaga, N.Kobayashi, T.Tanaka, H.Chusho, T.Miyazawa, T.Hayashi, K.Hosoda, Y.Ogawa, A.M.Depaoli, M.Fukushima, K.Nakao.
  • 雑誌名: J. Clin. Endocrinol. Metab. 92 ページ: 532-541
• [雑誌論文] Expression of the gene for a membrane-bound fatty acid receptor in the pancreas and islet cell tumors in humans : evidence for GPR40 expression in pancreatic beta cells and implications for insulin secretion (2006)
  • 著者名/発表者名: T.Tomita et al.
  • 雑誌名: Diabetofogia 49 ページ: 962-968
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Notch / Rbp-j signaling prevents premature endocrine and ductal cell differentiation in the pancreas (2006)
  • 著者名/発表者名: J.Fujikura etal.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 3 ページ: 59-65
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of the gene for a membrane-bound fatty acid receptor in the pancreas and islet cell tumors in humans : evidence for GPR40 expression in pancreatic beta cells and implications for insulin secretion (2006)
  • 著者名/発表者名: T.Tomita et al.
  • 雑誌名: Diabetologia 49 ページ: 962-968
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Notch / Rbp-j signaling prevents premature endocrine and ductal cell differentiation in the pancreas (2006)
  • 著者名/発表者名: J.Fujikura et al.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 3 ページ: 1-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of the gene for a membrane-bound fatty acid receptor in the pancreas and islet cell tumors in humans : evidence for GPR40 expression in pancreatic beta cells and implications for insulin secretion (2006)
  • 著者名/発表者名: T.Tomita, H.Masuzaki (corresponding author), H.Iwakura, J.Fujikura, M.Noguchi, T.Tanaka, K.Ebihara, J.Kawamura, I.Komoto, Y.Kawaguchi, K.Fujimoto, R.Doi, H.Shimada, K.Hosoda, M.Imamura, K.Nakao
  • 雑誌名: Diabetologia 49 ページ: 962-968
• [雑誌論文] Notch / Rbp-j signaling prevents premature endocrine and ductal cell differentiation in the pancreas (2006)
  • 著者名/発表者名: J.Fujikura, K.Hosoda, H.Iwakura, M.Noguchi, H.Masuzaki, K.Tanigaki, D.Yabe, T.Honjo, K.Nakao.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 3 ページ: 1-7
• [雑誌論文] Transgenic expression of mutant peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)Y in liver precipitates fasting-induced steatosis but protects against high fat diet-induced steatosis in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Tanaka et al.
  • 雑誌名: Metabolism 54 ページ: 1490-1498
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] CCAAT/enhancer binding protein α maintains the ability of insulin-stimulated GLUT4 translocation in 3T3-C2 fibroblastic cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Fujimoto et al.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta.(Molecular Cell Research) 1745 ページ: 38-47
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Skeletal muscle AMPK phosphorylation parallels metabolic phenotype in leptin transgenic mice under dietary modification. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Tanaka et al.
  • 雑誌名: Diabetes 54 ページ: 2365-2374
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Analysis of Rat Insulin II Promoter-Ghrelin Transgenic Mice and Rat Glucagon Promoter-Ghrelin Transgenic Mice (2005)
  • 著者名/発表者名: H.Iwakura et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280 ページ: 15247-15256
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transgenic expression of mutant peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)γ in liver precipitates fasting-induced steatosis but protects against high fat diet-induced steatosis in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Tanaka et al.
  • 雑誌名: Metabolism 54 ページ: 1490-1498
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CCAAT/enhancer binding protein a maintains the ability of insulin-stimulated GLUT4 translocation in 3T3-C2 fibroblastic cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Fujimoto et al.
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta. (Molecular Cell Research) 1745 ページ: 38-47
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Analysis of Rat Insulin II Promoter-Ghrelin Transgenic Mice and Rat Glucagon Promoter-Ghrelin Transgenic Mice (2005)
  • 著者名/発表者名: H.Iwakura et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 15247-15256
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gene expression of a membrane-bound fatty acid receptor, GPR40, in pancreas and islet cell tumors in humans - Evidence for gene expression of GPR40 in pancreatic cells and its implication in insulin secretion in humans - (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Tomita et al.
  • 雑誌名: Diabetologia (in press)
• [雑誌論文] CCAAT/enhancer binding protein α maintains the ability of insulin-stimulated GLUT4 translocation in 3T3-C2 fibroblastic cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Fujimoto et al.
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta
• [雑誌論文] CCAAT/enhancer binding protein α maintains the ability of insulin-stimulated GLUT4 translocation in 3T3-C2 fibroblastic cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Fujimoto, H.Masuzaki et al.
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta.(Molecular Cell Research) (in press)
• [雑誌論文] A molecular link between skeletal muscle AMP-activated protein kinase and metabolic benefits in leptin transgenic mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Tanaka, H.Masuzaki et al.
  • 雑誌名: Diabetes (in press)
• [雑誌論文] Analysis of Rat Insulin II Promoter-Ghrelin Transgenic Mice and Rat Glucagon Promoter-Ghrelin Transgenic Mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: H.Iwakura, H.Masuzaki et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem (in press)
• [雑誌論文] Novel adipose tissue-mediated resistance to diet-induced visceral obesity in 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type-1 deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: N.M.Morton et al.
  • 雑誌名: Diabetes 53 ページ: 931-938
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Antidiabetic and adipogenic properties of a newly-synthesized thiazolidine derivative, FPFS-410. (2004)
  • 著者名/発表者名: N.Norisada et al.
  • 雑誌名: Metabolism 53 ページ: 1532-1537
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] An angiotensin ll AT1 receptor antagonist, telmisartan augments glucose uptake and Glut 4 protein expression in 3T3-L1 adipocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Fujimoto et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 576 ページ: 492-497
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] An angiotensin II AT1 receptor antagonist, telmisartan augments glucose uptake and Glut 4 protein expression in 3T3-L1 adipocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Fujimoto et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 576 ページ: 492-497
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel adipose tissue-mediated resistance to diet-induced visceral obesity in 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type-1 deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: N.M.Morton, H.Masuzaki et al.
  • 雑誌名: Diabetes 53 ページ: 931-938
• [雑誌論文] Antidiabetic and adipogenic properties of a newly-synthesized thiazolidine derivative, FPFS-410. (2004)
  • 著者名/発表者名: N.Norisada, H.Masuzaki et al.
  • 雑誌名: Metabolism 53 ページ: 1532-1537
• [雑誌論文] An angiotensin II AT1 receptor antagonist, telmisartan augments glucose uptake and Glut 4 protein expression in 3T3-L1 adipocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Fujimoto, H.Masuzaki et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 576 ページ: 492-497